NIR-fluorescenční řízená chirurgická resekce neoadjuvantně léčeného lokalizovaného karcinomu pankreatu pomocí SGM-101 (FLUOPANC-II)

Rakovina slinivky břišní je smrtelným typem rakoviny a neustále stoupá jako příčina úmrtí souvisejících s rakovinou v západním světě. Přes pokroky v chirurgické a systémové léčbě zůstává míra 5letého celkového přežití (OS) přibližně 10 %. Tato nízká míra přežití je většinou způsobena pozdním záchytem onemocnění v důsledku pozdního nástupu příznaků. Většina pacientů je proto diagnostikována v pokročilém stadiu onemocnění: v době diagnózy má asi 15 % pacientů (hraničně) resekabilní ((B)RPC) onemocnění (stadium I nebo II), 35 % lokálně pokročilý karcinom pankreatu (LAPC, stadium III) a 50 % metastatického onemocnění (stadium IV). Resekabilita onemocnění je určena rozsahem kontaktu tumoru s arteria mesenterica superior, arteria celiakia, vena mesenterica superior a vena portae.

V posledním desetiletí se předoperační chemo(radio)terapie stále více používá ve snaze snížit stádium BRPC nebo LAPC a vybrat pacienty s příznivější biologií nádoru k resekci s cílem snížit šanci na (časnou) recidivu. V podstatě pouze pacienti vykazující regresi nebo stabilní onemocnění bez podezření na metastatické onemocnění jsou zvažováni k chirurgickému vyšetření. Předoperační terapie však komplikuje předoperační radiologický staging, protože konvenční zobrazovací modality nemohou rozlišit mezi vitální nádorovou tkání, zánětem a fibrózou vyvolanou předoperační chemo(radio)terapií. V důsledku toho je postižení vaskulárního tumoru často přeceňováno a také obtížně interpretovatelné se značnou variabilitou mezi pozorovateli. Proto je neprogresivní onemocnění po předoperační terapii s ohledem na zobrazovací metody a nádorové markery obvykle indikací k chirurgickému zkoumání, aby se zjistilo, zda je dosažitelná radikální resekce.

Během chirurgického průzkumu předcházejícího zamýšlené resekci tumoru musí chirurg posoudit rozsah lokálního (vaskulárního) postižení tumoru na základě předoperačního zobrazení a zrakových a hmatových smyslů. Tato vizuální intraoperační kontrola bílým světlem (WLI) kombinovaná s hmatovou zpětnou vazbou jsou hlavními nástroji pro vedení a rozhodování, které jsou v dnešní době k dispozici chirurgům. V důsledku neoadjuvantní terapie může dojít ke změně vzhledu, rozměrů a hmatové zpětné vazby cílové léze, většinou v důsledku terapií indukované fibrózy, což komplikuje hodnocení (lokální) invazivity. Chirurgové těží z dalších nástrojů, které jim poskytují směrovou zpětnou vazbu v reálném čase o stavu místního nádoru, což je jedna ze silných stránek optických molekulárních zobrazovacích technik, jako je zobrazování v blízkosti infračervené fluorescence (NIRF). Zobrazování v blízké infračervené fluorescenci (NIRF) je nově vznikajícím důležitým intraoperačním nástrojem pro zvýšení vizuálního kontrastu a je schopno poskytnout vedení v reálném čase při vizualizaci a vymezení nádoru. Zejména použití nádorově specifických markerů spojených s fluorescenčními zobrazovacími skupinami je velkým příslibem pro zlepšení intraoperačního stagingu a umožňuje radikálnější cytoredukční operaci, pokud je považována za resekovatelnou.

Sloučenina, která bude studována v tomto testu, je SGM-101, CEA-specifická chimérická protilátka konjugovaná s NIR emitující skupinou vyvinutou společností SurgiMab (Montpellier, Francie). Monoklonální protilátky anti-CEA byly použity ve více než 100 klinických studiích bez jakýchkoli obav z toxicity. Kromě toho se ukázalo, že je možné spojit anti-CEA monoklonální protilátku s fluoroforem emitujícím blízké infračervené záření (NIR). Karcinoembryonální antigen (CEA) je nádorově specifický marker, který je vysoce exprimován v řadě nádorů epiteliálního původu (jako je kolorektální karcinom a karcinom pankreatu), zatímco v normálních dospělých tkáních je exprimován minimálně. CEA, mimo jiné jako Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9), se používá jako diagnostický a prognostický marker během různých stádií maligního onemocnění pankreatu. Z předchozí studie provedené v LUMC s touto sloučeninou u pacientů s (hraniční) resekabilní rakovinou slinivky břišní vědci zjistili, že fluorescenční zobrazování nádorů pankreatu v blízké infračervené oblasti s použitím jedné dávky až 10 mg anti-CEA cíleného fluoroforu SGM-101 je bezpečné, dobře tolerované, proveditelné a účinné. Výsledkem je specifická akumulace SGM-101 v primárních nádorech exprimujících CEA, peritoneálních a jaterních metastázách, což umožňuje identifikaci a vedení v reálném čase pomocí intraoperačního fluorescenčního zobrazování. Kromě toho se očekává, že exprese CEA v cílené tkáni PDAC nebude nijak nebo minimálně ovlivněna neoadjuvantní léčbou, buď FOLFIRINOX nebo kombinací gemcitabinu s radioterapií nebo bez ní, jak bylo popsáno v předchozích studiích. Kromě zkušeností s nádory pankreatu existuje dostatek zkušeností z dokončených studií fáze II a probíhajících studií fáze III u pacientů s kolorektálním karcinomem. Nedávná studie u pacientů s kolorektálním karcinomem ukázala, že další maligní léze byly detekovány a resekovány pomocí NIR fluorescenčního zobrazování u 6 ze 17 pacientů (35 %). Navíc rozšíření této studie neprokázalo žádné nežádoucí účinky související s SGM-101 až do 15 miligramů u 75 pacientů. Nebyly hlášeny žádné trendy nebo klinicky relevantní změny vitálních funkcí, EKG nebo laboratorních parametrů. Jakékoli změny v laboratorních výsledcích hlášené v okamžicích sledování souvisely s operačním výkonem. Nejlepších zobrazovacích výsledků (podle poměru nádoru k pozadí) bylo dosaženo s 10 miligramy injikovanými 3 až 5 dnů před operací.

Tato studie hodnotí výtěžnost NIR-fluorescenčního zobrazení jako dalšího chirurgického nástroje pro vizualizaci a hodnocení lokálního rozsahu a stavu resekability u neoadjuvantně léčených lokalizovaných nádorů pankreatu, lokálního postižení lymfatických uzlin a také potenciálního vzdáleného metastatického onemocnění s použitím jedné intravenózní dávky 10 mg SGM-101.

Hlavní cíl: Stanovení účinnosti SGM-101 jako fluorescenčního indikátoru pro NIR-Fluorescence-guidance (FLI) během chirurgických resekcí pankreatu po neoadjuvantní terapii pro posouzení (lokálního) rozsahu tumoru a vymezení primárního tumoru, lokálních lymfatických uzlin a potenciální vzdálené metastatické onemocnění

Design:

Část A: Toto je jednocentrová prospektivní klinická kohortová studie u pacientů s neoadjuvantně léčeným primárně neresekovatelným ((hraničně) resekabilním a lokálně pokročilým) karcinomem pankreatu podstupujícím plánovanou chirurgickou resekci. Celkem 20 pacientů bude prospektivně zařazeno do této studie hodnotící výkon NIR-fluorescenčního zobrazení jako dalšího chirurgického nástroje pro vizualizaci a stanovení lokálního rozsahu primárního nádoru, postižení lymfatických uzlin a okultního jaterního a peritoneálního metastatického onemocnění u pacientů užívajících jednu dávku 10 mg SGM-101. Zvolená dávka je založena na preklinických výsledcích a výsledcích fáze I/II u pacientů s karcinomem pankreatu a kolorekta.

Část B: Část B je synchronní s částí A, aby bylo možné porovnat a porovnat vzorky krve obsahující TdEV od pacientů účastnících se části A. Tato studie potřebuje 20 kontrolních krevních vzorků zdravých dárců o objemu 30 ml, aby bylo možné řešit naše výzkumné koncové body týkající se TdEV. Proto bude v této studii 20 zdravých dobrovolníků požádáno, aby se zúčastnili jako anonymní dárci krve 30 ml (3 zkumavky EDTA) periferní žilní krve na jednu návštěvu za účelem darování krve zdravého dárce. Kontrolní vzorky budou použity anonymně a neprobíhá žádná další následná ani další činnost související se studiem.

Zkoušené léčivo: Zkoušený léčivý přípravek (IMP) použitý v části A je injekční konjugát SGM-101 se skládá z chimérické monoklonální protilátky specifické pro CEA, vázané na fluorochrom. SGM-101 je vyroben v souladu se správnou výrobní praxí (GMP). Jedná se o sterilní injekční roztok dodávaný ve 4 ml lahvičce z jantarového skla (5 mg/ml; 2,3 ml/lahvička). Dávka 10 mg SGM-101 bude podávána intravenózně během 30 minut 3 až 5 (±4) dnů před operací.

Zobrazovací systém: Investigational Medical Device (IMD) použitý v části A je zobrazovací systém, který bude použit ve studii, je vyhrazený kamerový systém NIRF od Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 Platforma, která je optimalizována pro měření v NIR spektru 700-800nm. Pro toto zařízení existuje v LUMC pro koncové uživatele bohaté zkušenosti s manipulací, získané ze standardní péče a výzkumných činností s intraoperačním zobrazováním NIRF.