使用 SGM-101 进行 NIR 荧光引导手术切除新辅助治疗的局限性胰腺癌 (FLUOPANC-II)

胰腺癌是一种致命的癌症类型，在西方世界，其作为癌症相关死亡原因的比例不断上升。 尽管手术和全身治疗取得了进展，但 5 年总生存 (OS) 率仍约为 10%。 这种低存活率主要是由于症状出现较晚而导致疾病发现较晚造成的。 因此，大多数患者被诊断为晚期疾病：在诊断时，约 15% 的患者患有（边界）可切除（(B)RPC）疾病（I 期或 II 期），35% 为局部晚期胰腺癌（LAPC， III 期）和 50% 转移性疾病（IV 期）。 疾病的可切除性取决于肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔动脉、肠系膜上静脉和门静脉的接触程度。

在过去的十年中，术前化疗（放疗）越来越多地用于尝试降低 BRPC 或 LAPC 的分期，并选择肿瘤生物学更有利的患者进行切除，目的是减少（早期）复发的机会。 本质上，只有表现出消退或疾病稳定且没有疑似转移性疾病的患者才考虑进行手术探查。 然而，术前治疗使术前放射学分期变得复杂，因为传统的成像方式无法区分术前化疗（放疗）引起的重要肿瘤组织、炎症和纤维化。 因此，血管肿瘤的参与常常被高估，并且由于观察者间的巨大差异而难以解释。 因此，术前影像学和肿瘤标志物治疗后疾病无进展通常是手术探查以确定是否可以实现根治性切除的指征。

在预定肿瘤切除之前的手术探查过程中，外科医生必须根据术前影像以及视觉和触觉来评估局部（血管）肿瘤受累的程度。 这种视觉术中白光检查 (WLI) 与触觉反馈相结合，是当今外科医生指导和决策的主要工具。 新辅助治疗的结果是，目标病变的外观、尺寸和触觉反馈可能会发生改变，这主要是由于治疗引起的纤维化，这使得（局部）侵袭性的评估变得复杂。 外科医生受益于额外的工具，这些工具可以为他们提供局部肿瘤状态的实时定向反馈，这是近红外荧光 (NIRF) 成像等光学分子成像技术的优势之一。 近红外荧光（NIRF）成像是一种新兴的重要术中增强视觉对比度的工具，能够为肿瘤可视化和划界提供实时指导。 特别是与荧光成像部分结合的肿瘤特异性标记物的使用显示出改善术中分期的巨大希望，并且如果认为可切除，则可以进行更彻底的细胞减灭术。

本试验中将研究的化合物是 SGM-101，这是由 SurgiMab（法国蒙彼利埃）开发的一种与 NIR 发射部分缀合的 CEA 特异性嵌合抗体。 抗 CEA 单克隆抗体已用于 100 多项临床研究，没有任何毒性问题。 此外，研究表明，可以将抗 CEA 单克隆抗体与发射近红外 (NIR) 的荧光团连接。 癌胚抗原（CEA）是一种肿瘤特异性标志物，在许多上皮来源的肿瘤（如结直肠癌和胰腺癌）中高表达，而在正常成人组织中表达量最低。 CEA 以及碳水化合物抗原 19-9 (CA 19-9) 等被用作恶性胰腺疾病不同阶段的诊断和预后标志物。 从之前在 LUMC 进行的一项针对（交界性）可切除胰腺癌患者使用该化合物进行的研究中，研究人员了解到，使用单剂量高达 10 毫克的抗 CEA 靶向荧光团 SGM-101 对胰腺肿瘤进行近红外荧光成像安全、耐受性好、可行、有效。 它导致 SGM-101 在表达 CEA 的原发肿瘤、腹膜和肝转移瘤中特异性积累，从而可以使用术中荧光成像进行实时识别和指导。 此外，如先前的研究所述，预计靶向 PDAC 组织上的 CEA 表达不会受到新辅助治疗的影响，无论是 FOLFIRINOX 还是吉西他滨联合或不联合放疗的影响。 除了胰腺肿瘤方面的经验外，在结直肠癌患者中已完成的 II 期和正在进行的 III 期研究也积累了丰富的经验。 最近一项针对结直肠癌患者的研究表明，使用近红外荧光成像技术在 17 名患者中有 6 名 (35%) 检测到并切除了额外的恶性病变。 此外，这项研究的扩展显示，在 75 名患者中，剂量高达 15 毫克时，没有出现与 SGM-101 相关的不良事件。 生命体征、心电图或实验室参数没有报告趋势或临床相关变化。 后续报告的实验室结果的任何变化都与手术过程有关。 手术前 3 至 5 天注射 10 毫克可获得最佳成像结果（根据肿瘤与背景的比例）。

本研究评估了近红外荧光成像作为附加手术工具的产量，使用单次静脉剂量的10毫克SGM-101。

主要目的：确定 SGM-101 作为新辅助治疗后的外科胰腺切除术中近红外荧光引导 (FLI) 荧光示踪剂的性能，以评估（局部）肿瘤范围和原发肿瘤、局部淋巴结和潜在的远处转移性疾病

设计：

A 部分：这是一项单中心前瞻性临床队列研究，研究对象为接受新辅助治疗且接受预定手术切除的非一期可切除（（临界）可切除和局部晚期）胰腺癌患者。 总共 20 名患者将前瞻性地参与这项研究，评估近红外荧光成像作为附加手术工具的性能，用于可视化和确定原发肿瘤的局部范围、淋巴结受累以及隐匿性肝和腹膜转移性疾病使用单剂量 10mg SGM-101 的患者。 选择的剂量是基于胰腺癌和结直肠癌患者的临床前和 I/II 期结果。

B 部分：B 部分与 A 部分同步，以比较和匹配包含来自参与 A 部分的患者的血液样本的 TdEV，该试验需要 20 个 30mL 的健康供体对照血液样本，以解决我们关于 TdEV 的探索性终点。 因此，本次试验将要求20名健康志愿者作为匿名健康献血者参与，单次抽取30mL（3支EDTA管）外周静脉血，捐献健康献血。 对照样本将匿名使用，并且没有进一步的后续行动或额外的研究相关活动。

研究药物：A 部分中使用的研究药物产品 (IMP) 是可注射缀合物 SGM-101，由与荧光染料结合的 CEA 特异性嵌合单克隆抗体组成。 SGM-101 的生产符合良好生产规范 (GMP)。 它是一种无菌注射溶液，装在 4 mL 琥珀色玻璃瓶中（5 mg/mL；2.3 mL/瓶）。 手术前 3 至 5 (±4) 天，将在 30 分钟内静脉注射 10 mg SGM-101。

成像系统：A 部分中使用的研究医疗设备 (IMD) 是将在研究中使用的成像系统是来自 Quest Medical Imaging（Quest Medical Imaging，奥林巴斯欧洲）的专用 NIRF 相机系统 Quest Spectrum 2/3.0针对 700-800nm NIR 光谱中的测量进行了优化的平台。 对于该设备，LUMC 为最终用户提供了丰富的操作经验，这些经验是从术中 NIRF 成像的护理标准和研究活动中获得的。