Chirurgiczna resekcja pod kontrolą fluorescencji NIR miejscowego raka trzustki leczonego neoadiuwantowo przy użyciu SGM-101 (FLUOPANC-II)

Rak trzustki jest śmiertelnym rodzajem raka i stale rośnie jako przyczyna zgonów związanych z rakiem w świecie zachodnim. Pomimo postępu w leczeniu chirurgicznym i systemowym, odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych (OS) utrzymuje się na poziomie około 10%. Ten niski wskaźnik przeżycia jest głównie spowodowany późnym wykryciem choroby z powodu późnego wystąpienia objawów. Dlatego u większości pacjentów rozpoznaje się chorobę w zaawansowanym stadium: w momencie rozpoznania około 15% pacjentów ma chorobę (graniczną) resekcyjną ((B)RPC) (stadium I lub II), 35% miejscowo zaawansowanego raka trzustki (LAPC, stadium III) i 50% przerzutów (stadium IV). Możliwość resekcji choroby zależy od stopnia kontaktu guza z tętnicą krezkową górną, tętnicą trzewną, żyłą krezkową górną i żyłą wrotną.

W ciągu ostatniej dekady coraz częściej stosowano przedoperacyjną chemio(radio)terapię w celu obniżenia stopnia zaawansowania BRPC lub LAPC i selekcji pacjentów z korzystniejszą biologią nowotworu do resekcji, w celu zmniejszenia szansy na (wczesny) nawrót. Zasadniczo tylko pacjenci wykazujący regresję lub stabilizację choroby bez podejrzenia choroby przerzutowej są brani pod uwagę podczas eksploracji chirurgicznej. Jednak terapia przedoperacyjna komplikuje przedoperacyjną ocenę stopnia zaawansowania radiologicznego, ponieważ konwencjonalne metody obrazowania nie są w stanie rozróżnić żywej tkanki guza, stanu zapalnego i zwłóknienia wywołanego przedoperacyjną chemio(radio)terapią. W konsekwencji zaangażowanie guza naczyniowego jest często przeszacowywane, a także trudne do interpretacji ze znaczną zmiennością między obserwatorami. Dlatego niepostępująca choroba po leczeniu przedoperacyjnym w zakresie obrazowania i markerów nowotworowych jest zwykle wskazaniem do eksploracji chirurgicznej w celu ustalenia, czy radykalna resekcja jest możliwa.

Podczas eksploracji chirurgicznej poprzedzającej zamierzoną resekcję guza chirurg musi ocenić stopień zajęcia miejscowego (naczyniowego) guza na podstawie przedoperacyjnego obrazowania oraz zmysłów wzrokowych i dotykowych. Ta wizualna śródoperacyjna kontrola światła białego (WLI) w połączeniu z dotykowym sprzężeniem zwrotnym to główne instrumenty do kierowania i podejmowania decyzji dostępne obecnie dla chirurgów. W wyniku leczenia neoadiuwantowego wygląd, wymiary i dotykowe sprzężenie zwrotne docelowej zmiany mogą ulec zmianie, głównie w wyniku włóknienia indukowanego terapią, co komplikuje ocenę (miejscowej) inwazyjności. Chirurdzy korzystają z dodatkowych narzędzi, które dostarczają im w czasie rzeczywistym kierunkowych informacji zwrotnych na temat stanu miejscowego guza, co jest jedną z mocnych stron optycznych technik obrazowania molekularnego, takich jak obrazowanie metodą fluorescencji w bliskiej podczerwieni (NIRF). Obrazowanie metodą fluorescencji w bliskiej podczerwieni (NIRF) jest nowym, ważnym narzędziem śródoperacyjnym do zwiększania kontrastu wzrokowego i jest w stanie zapewnić wskazówki w czasie rzeczywistym w zakresie wizualizacji i rozgraniczenia guza. W szczególności zastosowanie markerów specyficznych dla nowotworu połączonych z ugrupowaniami obrazowania fluorescencyjnego jest bardzo obiecujące w poprawie śródoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania i umożliwi bardziej radykalną operację cytoredukcyjną, jeśli zostanie uznana za nadającą się do resekcji.

Związkiem, który będzie badany w tej próbie, jest SGM-101, chimeryczne przeciwciało specyficzne dla CEA skoniugowane z ugrupowaniem emitującym NIR, opracowane przez SurgiMab (Montpellier, Francja). Przeciwciała monoklonalne anty-CEA były stosowane w ponad 100 badaniach klinicznych bez obaw o toksyczność. Ponadto wykazano, że możliwe jest połączenie przeciwciała monoklonalnego anty-CEA z fluoroforem emitującym bliskie podczerwień (NIR). Antygen rakowo-płodowy (CEA) jest swoistym dla nowotworu markerem, który ulega silnej ekspresji w wielu nowotworach pochodzenia nabłonkowego (takich jak rak jelita grubego i rak trzustki), podczas gdy jego ekspresja jest minimalna w normalnych tkankach dorosłych. CEA, między innymi antygen węglowodanowy 19-9 (CA 19-9), jest stosowany jako marker diagnostyczny i prognostyczny w różnych stadiach choroby złośliwej trzustki. Z poprzedniego badania przeprowadzonego w LUMC z tym związkiem u pacjentów z (granicznym) resekcyjnym rakiem trzustki, badacze dowiedzieli się, że obrazowanie fluorescencyjne guzów trzustki w bliskiej podczerwieni przy użyciu pojedynczej dawki do 10 mg fluoroforu skierowanego przeciwko CEA SGM-101 jest bezpieczne, dobrze tolerowane, wykonalne i skuteczne. Powoduje to specyficzną akumulację SGM-101 w guzach pierwotnych wykazujących ekspresję CEA, przerzutach do otrzewnej i wątroby, umożliwiając identyfikację w czasie rzeczywistym i wskazówki przy użyciu śródoperacyjnego obrazowania fluorescencyjnego. Ponadto oczekuje się, że na ekspresję CEA w docelowej tkance PDAC nie będzie miała żadnego lub minimalny wpływ leczenia neoadjuwantowego, FOLFIRINOX lub skojarzenia gemcytabiny z radioterapią lub bez, jak opisano we wcześniejszych badaniach. Oprócz doświadczenia w leczeniu guzów trzustki, istnieje duże doświadczenie z zakończonych badań fazy II i trwających badań fazy III u pacjentów z rakiem jelita grubego. Niedawne badanie przeprowadzone na pacjentach z rakiem jelita grubego wykazało, że u 6 z 17 pacjentów (35%) wykryto i usunięto dodatkowe zmiany złośliwe za pomocą obrazowania fluorescencyjnego NIR. Co więcej, rozszerzenie tego badania nie wykazało żadnych zdarzeń niepożądanych związanych z SGM-101 do 15 miligramów u 75 pacjentów. Nie zgłoszono żadnych trendów ani istotnych klinicznie zmian parametrów życiowych, zapisów EKG ani parametrów laboratoryjnych. Wszelkie zmiany wyników badań laboratoryjnych zgłaszane w kolejnych chwilach były związane z zabiegiem chirurgicznym. Najlepsze wyniki obrazowania (zgodnie ze stosunkiem guza do tła) uzyskano po wstrzyknięciu 10 miligramów 3 do 5 dni przed operacją.

Niniejsze badanie ocenia wydajność obrazowania fluorescencyjnego NIR jako dodatkowego narzędzia chirurgicznego do wizualizacji i oceny miejscowego zasięgu i możliwości resekcji zlokalizowanych guzów trzustki leczonych neoadiuwantowo, zajęcia miejscowych węzłów chłonnych, jak również potencjalnych przerzutów odległych przy użyciu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg SGM-101.

Cel główny: Określenie skuteczności SGM-101 jako znacznika fluorescencyjnego dla NIR-Fluorescence-guidance (FLI) podczas chirurgicznych resekcji trzustki po leczeniu neoadiuwantowym w celu oceny (miejscowego) zasięgu guza i wytyczenia guza pierwotnego, miejscowych węzłów chłonnych i potencjalne przerzuty odległe

Projekt:

Część A: Jest to jednoośrodkowe prospektywne kliniczne badanie kohortowe u pacjentów z rakiem trzustki leczonym neoadiuwantowo, nie nadającym się do pierwotnej resekcji ((na granicy resekcji i miejscowo zaawansowanym) rakiem trzustki, poddawanym planowej resekcji chirurgicznej. Łącznie 20 pacjentów zostanie włączonych prospektywnie do tego badania oceniającego skuteczność obrazowania fluorescencyjnego NIR jako dodatkowego narzędzia chirurgicznego do wizualizacji i określania miejscowego zasięgu guza pierwotnego, zajęcia węzłów chłonnych oraz utajonej choroby przerzutowej do wątroby i otrzewnej u pacjentów stosujących pojedynczą dawkę 10 mg SGM-101. Wybrana dawka jest oparta na wynikach badań przedklinicznych i fazy I/II u pacjentów z rakiem trzustki i jelita grubego.

Część B: Część B jest zsynchronizowana z częścią A, aby porównać i dopasować próbki krwi zawierające TdEV od pacjentów uczestniczących w części A, to badanie wymaga 20 kontrolnych próbek krwi zdrowych dawców o objętości 30 ml, aby odnieść się do naszych eksploracyjnych punktów końcowych dotyczących TdEV. Dlatego w tym badaniu 20 zdrowych ochotników zostanie poproszonych o wzięcie udziału jako anonimowi dawcy zdrowej krwi z 30 ml (3 probówki EDTA) obwodowej krwi żylnej podczas jednej wizyty w celu oddania krwi zdrowego dawcy. Próbki kontrolne zostaną użyte anonimowo i nie będzie żadnych dalszych działań następczych ani dodatkowych działań związanych z badaniem.

Badany lek: Badany Produkt Leczniczy (IMP) stosowany w części A to koniugat SGM-101 do wstrzykiwania, składający się z chimerycznego przeciwciała monoklonalnego specyficznego dla CEA, związanego z fluorochromem. SGM-101 jest produkowany zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania (GMP). Jest to sterylny roztwór do wstrzykiwań dostarczany w 4 ml fiolce z oranżowego szkła (5 mg/ml; 2,3 ml/fiolkę). Dawka 10 mg SGM-101 będzie podawana dożylnie przez 30 minut 3 do 5 (±4) dni przed operacją.

System obrazowania: Badane urządzenie medyczne (IMD) użyte w części A to system obrazowania, który zostanie użyty w badaniu, to dedykowany system kamery NIRF firmy Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 Platforma zoptymalizowana do pomiarów w widmie NIR 700-800nm. W przypadku tego urządzenia LUMC ma duże doświadczenie w obsłudze tego urządzenia dla użytkowników końcowych, zdobyte w ramach standardowej opieki i działań badawczych związanych ze śródoperacyjnym obrazowaniem NIRF.