NIR-fluorescensveiledet kirurgisk reseksjon av neoadjuvant behandlet lokalisert bukspyttkjertelkreft ved bruk av SGM-101 (FLUOPANC-II)

Bukspyttkjertelkreft er en dødelig krefttype og øker kontinuerlig som årsak til kreftrelatert død i den vestlige verden. Til tross for fremskritt innen kirurgisk og systemisk behandling, forblir 5-års total overlevelse (OS) omtrent 10 %. Denne lave overlevelsesraten er for det meste forårsaket av sen påvisning av sykdom på grunn av sen symptomdebut. Derfor er de fleste pasienter diagnostisert med sykdom i avansert stadium: ved diagnosetidspunktet har omtrent 15 % av pasientene (borderline) resektabel ((B)RPC) sykdom (stadium I eller II), 35 % lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen (LAPC, stadium III), og 50 % metastatisk sykdom (stadium IV). Resektabiliteten av sykdom bestemmes av omfanget av tumorkontakt med den øvre mesenteriske arterie, celiac arterie, superior mesenteric vene og portalvenen.

I løpet av det siste tiåret har preoperativ kjemo(radio)terapi i økende grad blitt brukt i et forsøk på å nedtrappe BRPC eller LAPC og velge ut pasienter med gunstigere tumorbiologi for reseksjon, med sikte på å redusere sjansen for (tidlig) residiv. I hovedsak er det kun pasienter som viser regresjon eller stabil sykdom uten mistanke om metastatisk sykdom som vurderes for kirurgisk utforskning. Preoperativ terapi kompliserer imidlertid den preoperative radiologiske stadieinndelingen, fordi konvensjonelle avbildningsmodaliteter ikke kan skille mellom vitalt tumorvev, betennelse og fibrose indusert av preoperativ kjemo(radio)terapi. Som en konsekvens er vaskulær tumorinvolvering ofte overvurdert og også vanskelig å tolke med betydelig interobservatørvariabilitet. Derfor er ikke-progressiv sykdom etter preoperativ terapi angående bildediagnostikk og tumormarkører vanligvis en indikasjon for kirurgisk utforskning for å avgjøre om radikal reseksjon er oppnåelig.

Under kirurgisk utforskning før tiltenkt tumorreseksjon, må kirurgen vurdere omfanget av lokal (vaskulær) tumorinvolvering basert på preoperativ avbildning og visuelle og taktile sanser. Denne visuelle intraoperative hvite lysinspeksjonen (WLI) kombinert med taktil tilbakemelding er de viktigste instrumentene for veiledning og beslutningstaking tilgjengelig for kirurger i dag. Som et resultat av neoadjuvant terapi kan utseendet, dimensjonene og den taktile tilbakemeldingen til mållesjonen endres, hovedsakelig som et resultat av terapiindusert fibrose, noe som kompliserer vurderingen av (lokal) invasivitet. Kirurger drar nytte av tilleggsverktøy som gir dem retningsbestemt tilbakemelding i sanntid om lokal tumorstatus, som er en av styrkene til optiske molekylære bildeteknikker, som nær-infrarød fluorescens (NIRF) avbildning. Nær-infrarød fluorescens (NIRF) avbildning er et fremvoksende viktig intraoperativt verktøy for forbedring av visuell kontrast og er i stand til å gi sanntidsveiledning i tumorvisualisering og avgrensning. Spesielt bruken av tumorspesifikke markører koblet til fluorescerende bildeenheter viser stort løfte om å forbedre intraoperativ stadieinndeling og tillate mer radikal cytoreduktiv kirurgi hvis den anses som resektabel.

Forbindelsen som vil bli studert i denne studien er SGM-101, et CEA-spesifikt kimært antistoff konjugert med en NIR-emitterende del utviklet av SurgiMab (Montpellier, Frankrike). Anti-CEA monoklonale antistoffer har blitt brukt i mer enn 100 kliniske studier uten noen toksisitetsbekymringer. I tillegg er det vist at det er mulig å koble et anti-CEA monoklonalt antistoff til en nær-infrarød (NIR) emitterende fluorofor. Karsinoembryonalt antigen (CEA) er en tumorspesifikk markør som er sterkt uttrykt i en rekke svulster av epitelial opprinnelse (som kolorektalt karsinom og bukspyttkjertelkarsinom) mens det er minimalt uttrykt i normalt voksent vev. CEA, blant annet som Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) brukes som diagnostisk og prognostisk markør under ulike stadier av ondartet bukspyttkjertelsykdom. Fra en tidligere studie utført i LUMC med denne forbindelsen hos pasienter med (borderline) resektabel kreft i bukspyttkjertelen, lærte etterforskerne at nær-infrarød fluorescensavbildning av bukspyttkjertelsvulster ved bruk av en enkelt dose på opptil 10 mg av den anti-CEA-målrettede fluoroforen SGM-101 er trygt, godt tolerert, gjennomførbart og effektivt. Det resulterer i spesifikk akkumulering av SGM-101 i CEA-uttrykkende primære svulster, peritoneale og levermetastaser, noe som tillater sanntidsidentifikasjon og veiledning ved bruk av intraoperativ fluorescensavbildning. Videre forventes CEA-ekspresjon på det målrettede PDAC-vevet ikke å være minimalt påvirket av den neoadjuvante behandlingen, enten FOLFIRINOX eller en kombinasjon av Gemcitabin med eller uten strålebehandling, som beskrevet i tidligere studier. I tillegg til erfaring med svulster i bukspyttkjertelen, er det god erfaring fra avsluttede fase II og pågående fase III studier hos pasienter med kolorektal karsinom. En fersk studie hos pasienter med kolorektal kreft viste at ytterligere ondartede lesjoner ble oppdaget og resekert ved bruk av NIR-fluorescensavbildning hos 6 av 17 pasienter (35 %). Dessuten viste en utvidelse av denne studien ingen SGM-101-relaterte bivirkninger opp til 15 milligram hos 75 pasienter. Det var ingen trender eller klinisk relevante endringer i vitale tegn, EKG eller laboratorieparametere rapportert. Eventuelle endringer i laboratorieresultatene rapportert i oppfølgingsmomentene var relatert til det kirurgiske inngrepet. De beste bilderesultatene (i henhold til svulst-til-bakgrunnsforholdet) ble oppnådd med 10 milligram injisert 3 til 5 dager før operasjonen.

Denne studien evaluerer utbyttet av NIR-fluorescensavbildning som ekstra kirurgisk verktøy for visualisering og vurdering av lokalt omfang og resektabilitetsstatus av neoadjuvant-behandlede lokaliserte bukspyttkjertelsvulster, lokal lymfeknute-involvering samt potensiell fjernmetastatisk sykdom ved bruk av en enkelt intravenøs dose av 10 mg SGM-101.

Hovedmål: Bestemmelse av ytelsen til SGM-101 som et fluorescerende sporstoff for NIR-Fluorescens-veiledning (FLI) under kirurgiske bukspyttkjertelreseksjoner etter neoadjuvant terapi for vurdering av (lokal) tumorutbredelse og avgrensning av primærtumor, lokale lymfeknuter og potensiell fjernmetastatisk sykdom

Design:

Del A: Dette er en enkeltsenter prospektiv klinisk kohortstudie hos pasienter med neoadjuvant behandlet ikke-primært resektabel ((borderline) resektabel og lokalt avansert) bukspyttkjertelkreft som gjennomgår planlagt kirurgisk reseksjon. Totalt 20 pasienter vil bli prospektivt registrert i denne studien som evaluerer ytelsen til NIR-fluorescensavbildning som et ekstra kirurgisk verktøy for visualisering og bestemmelse av lokal utstrekning av primærtumor, lymfeknute-involvering og okkult lever- og peritonealmetastatisk sykdom hos pasienter som bruker en enkeltdose på 10 mg SGM-101. Den valgte dosen er basert på de prekliniske resultatene og fase I/II-resultatene hos pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og tykktarmen.

Del B: Del B er synkron med del A, for å sammenligne og matche TdEV-inneholdende blodprøver fra pasienter som deltar i del A. Denne studien trenger 20 friske donorkontrollblodprøver på 30mL for å adressere våre utforskende endepunkter angående TdEV. Derfor vil 20 friske frivillige i denne studien bli bedt om å delta som anonym frisk blodgiver av 30 ml (3 EDTA-rør) perifert veneblod for et enkelt besøk for å donere sunt donorblod. Kontrollprøvene vil bli brukt anonyme og det er ingen videre oppfølging eller ytterligere studierelaterte aktiviteter.

Undersøkende legemiddel: Investigational Medicinal Product (IMP) brukt i del A er det injiserbare konjugatet SGM-101 er sammensatt av et kimært monoklonalt antistoff spesifikt for CEA, bundet til et fluorokrom. SGM-101 er produsert i samsvar med Good Manufacturing Practice (GMP). Det er en steril injeksjonsvæske, oppløsning levert i 4 ml ravgult hetteglass (5 mg/ml; 2,3 ml/hetteglass). En dose på 10 mg SGM-101 vil bli administrert intravenøst ​​over 30 minutter 3 til 5 (±4) dager før operasjonen.

Imaging system: Investigational Medical Device (IMD) brukt i del A er bildesystemet som skal brukes i studien er et dedikert NIRF-kamerasystem fra Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) Quest Spectrum 2/3.0 Plattform, som er optimalisert for målinger i 700-800nm ​​NIR-spekteret. For denne enheten finnes det rikelig med håndteringserfaring for sluttbrukere ved LUMC, hentet fra standardbehandling og forskningsaktiviteter med intraoperativ NIRF-avbildning.