Resección quirúrgica guiada por fluorescencia NIR de cáncer de páncreas localizado tratado con neoadyuvancia usando SGM-101 (FLUOPANC-II)

El cáncer de páncreas es un tipo de cáncer letal y aumenta continuamente como causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo occidental. A pesar de los avances en el tratamiento quirúrgico y sistémico, la tasa de supervivencia general (SG) a 5 años sigue siendo de aproximadamente 10 %. Esta baja tasa de supervivencia se debe principalmente a la detección tardía de la enfermedad debido a la aparición tardía de los síntomas. Por lo tanto, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica una enfermedad en etapa avanzada: en el momento del diagnóstico, alrededor del 15 % de los pacientes tiene enfermedad (en el límite) resecable ((B)RPC) (etapa I o II), el 35 % tiene cáncer de páncreas localmente avanzado (LAPC, estadio III) y 50% enfermedad metastásica (estadio IV). La resecabilidad de la enfermedad está determinada por la extensión del contacto del tumor con la arteria mesentérica superior, el arteria celíaca, la vena mesentérica superior y la vena porta.

Durante la última década, la quimio(radio)terapia preoperatoria se ha utilizado cada vez más en un intento de reducir el estadio de BRPC o LAPC y seleccionar pacientes con una biología tumoral más favorable para la resección, con el objetivo de reducir la probabilidad de recurrencia (temprana). En esencia, solo los pacientes que muestran regresión o enfermedad estable sin sospecha de enfermedad metastásica se consideran para exploración quirúrgica. Sin embargo, la terapia preoperatoria complica la estadificación radiológica preoperatoria, porque las modalidades de imagen convencionales no pueden diferenciar entre tejido tumoral vital, inflamación y fibrosis inducida por la quimio(radio)terapia preoperatoria. Como consecuencia, la afectación del tumor vascular a menudo se sobreestima y también es difícil de interpretar con una variabilidad interobservador sustancial. Por lo tanto, la enfermedad no progresiva después de la terapia preoperatoria con respecto a las imágenes y los marcadores tumorales suele ser una indicación para la exploración quirúrgica para determinar si se puede lograr una resección radical.

Durante la exploración quirúrgica que precede a la resección prevista del tumor, el cirujano debe evaluar la extensión de la afectación tumoral local (vascular) basándose en imágenes preoperatorias y sentidos visuales y táctiles. Esta Inspección de Luz Blanca intraoperatoria visual (WLI) combinada con la retroalimentación táctil, son los principales instrumentos de orientación y toma de decisiones disponibles para los cirujanos en la actualidad. Como resultado de la terapia neoadyuvante, la apariencia, las dimensiones y la retroalimentación táctil de la lesión objetivo pueden alterarse, principalmente como resultado de la fibrosis inducida por la terapia, lo que complica la evaluación de la invasividad (local). Los cirujanos se benefician de herramientas adicionales que les brindan retroalimentación direccional en tiempo real sobre el estado del tumor local, que es uno de los puntos fuertes de las técnicas de imagen molecular óptica, como la imagen de fluorescencia de infrarrojo cercano (NIRF). Las imágenes de fluorescencia de infrarrojo cercano (NIRF) son una importante herramienta intraoperatoria emergente para mejorar el contraste visual y pueden proporcionar orientación en tiempo real en la visualización y demarcación de tumores. En particular, el uso de marcadores tumorales específicos acoplados a fracciones de imágenes fluorescentes muestra una gran promesa para mejorar la estadificación intraoperatoria y permitir una cirugía citorreductora más radical si se considera resecable.

El compuesto que se estudiará en este ensayo es SGM-101, un anticuerpo quimérico específico de CEA conjugado con un resto emisor de NIR desarrollado por SurgiMab (Montpellier, Francia). Los anticuerpos monoclonales anti-CEA se han utilizado en más de 100 estudios clínicos sin problemas de toxicidad. Además, se ha demostrado que es posible unir un anticuerpo monoclonal anti-CEA a un fluoróforo emisor de infrarrojo cercano (NIR). El antígeno carcinoembrionario (CEA) es un marcador específico de tumor que se expresa mucho en varios tumores de origen epitelial (como el carcinoma colorrectal y el carcinoma de páncreas) mientras que se expresa mínimamente en tejidos adultos normales. El CEA, entre otros como Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) se utiliza como marcador de diagnóstico y pronóstico durante diferentes etapas de la enfermedad pancreática maligna. A partir de un estudio anterior realizado en el LUMC con este compuesto en pacientes con cáncer de páncreas resecable (límite), los investigadores aprendieron que las imágenes de fluorescencia de infrarrojo cercano de tumores pancreáticos usando una dosis única de hasta 10 mg del fluoróforo dirigido anti-CEA SGM-101 es seguro, bien tolerado, factible y efectivo. Da como resultado una acumulación específica de SGM-101 en tumores primarios que expresan CEA, metástasis peritoneales y hepáticas, lo que permite la identificación y orientación en tiempo real mediante imágenes de fluorescencia intraoperatorias. Además, se espera que la expresión de CEA en el tejido PDAC objetivo no esté mínimamente influenciada por el tratamiento neoadyuvante, ya sea FOLFIRINOX o una combinación de gemcitabina con o sin radioterapia, como se describe en estudios previos. Además de la experiencia en tumores pancreáticos, existe una amplia experiencia de estudios de fase II finalizados y de fase III en curso en pacientes con carcinoma colorrectal. Un estudio reciente en pacientes con cáncer colorrectal mostró que se detectaron y extirparon lesiones malignas adicionales usando imágenes de fluorescencia NIR en 6 de 17 pacientes (35%). Además, una expansión de este estudio no mostró eventos adversos relacionados con SGM-101 hasta 15 miligramos en 75 pacientes. No se informaron tendencias o cambios clínicamente relevantes en los signos vitales, ECG o parámetros de laboratorio. Cualquier cambio en los resultados de laboratorio informados en los momentos de seguimiento estuvo relacionado con el procedimiento quirúrgico. Los mejores resultados de imagen (según la relación entre el tumor y el fondo) se lograron con 10 miligramos inyectados de 3 a 5 días antes de la cirugía.

Este estudio evalúa el rendimiento de las imágenes de fluorescencia NIR como herramienta quirúrgica adicional para la visualización y evaluación de la extensión local y el estado de resecabilidad de los tumores pancreáticos localizados tratados con neoadyuvancia, la afectación de los ganglios linfáticos locales y la posible enfermedad metastásica a distancia utilizando una dosis intravenosa única de 10 mg de SGM-101.

Objetivo principal: Determinación del rendimiento de SGM-101 como marcador fluorescente para NIR-Fluorescence-guidance (FLI) durante las resecciones pancreáticas quirúrgicas después de la terapia neoadyuvante para la evaluación de la extensión del tumor (local) y la delimitación del tumor primario, los ganglios linfáticos locales y enfermedad metastásica a distancia potencial

Diseño:

Parte A: Este es un estudio de cohorte clínico prospectivo de un solo centro en pacientes con cáncer de páncreas no resecable primariamente ((en el límite) resecable y localmente avanzado) tratados con neoadyuvancia que se someten a una resección quirúrgica programada. Un total de 20 pacientes se inscribirán prospectivamente en este estudio que evalúa el rendimiento de las imágenes de fluorescencia NIR como una herramienta quirúrgica adicional para la visualización y determinación de la extensión local del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos y la enfermedad metastásica hepática y peritoneal oculta. en pacientes que utilizan una dosis única de 10 mg de SGM-101. La dosis seleccionada se basa en los resultados preclínicos y de fase I/II en pacientes con cáncer pancreático y colorrectal.

Parte B: la parte B es sincrónica con la parte A, para comparar y hacer coincidir las muestras de sangre que contienen TdEV de los pacientes que participan en la parte A, este ensayo necesita 20 muestras de sangre de control de donantes sanos de 30 ml para abordar nuestros criterios de valoración exploratorios con respecto a los TdEV. Por lo tanto, en este ensayo se pedirá a 20 voluntarios sanos que participen como donantes anónimos de sangre sana de 30 ml (3 tubos EDTA) de sangre venosa periférica en una sola visita para donar sangre de un donante sano. Las muestras de control se utilizarán de forma anónima y no habrá más seguimiento ni actividades adicionales relacionadas con el estudio.

Medicamento en investigación: El producto medicinal en investigación (IMP) utilizado en la parte A es el conjugado inyectable SGM-101 que está compuesto por un anticuerpo monoclonal quimérico específico de CEA, unido a un fluorocromo. SGM-101 se fabrica de acuerdo con las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). Es una solución inyectable estéril suministrada en un vial de vidrio ámbar de 4 ml (5 mg/ml; 2,3 ml/vial). Se administrará una dosis de 10 mg de SGM-101 por vía intravenosa durante 30 minutos de 3 a 5 (±4) días antes de la cirugía.

Sistema de imagen: El dispositivo médico de investigación (IMD) utilizado en la parte A es el sistema de imagen que se utilizará en el estudio, es un sistema de cámara NIRF dedicado de Quest Medical Imaging (Quest Medical Imaging, Olympus Europe) el Quest Spectrum 2/3.0 Plataforma, que está optimizada para mediciones en el espectro NIR de 700-800nm. Para este dispositivo, los usuarios finales tienen una amplia experiencia en el manejo en el LUMC, obtenida de las actividades estándar de atención y de investigación con imágenes NIRF intraoperatorias.