Tutkimus avutometinibistä ja defactinibistä ihmisillä, joilla on kilpirauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Kohortti A ottaa mukaan RAIR-, R/M-DTC-potilaita, joilla on RAF-dimeerin aiheuttama sairaus.

Kohortti B ottaa mukaan ATC-potilaita, joilla on RAF-dimeerin aiheuttama sairaus.

• Vain kohortti A: Potilailla on oltava patologisesti tai sytologisesti vahvistettu erilaistunut follikulaarinen kilpirauhassyöpä (mukaan lukien papillaarinen kilpirauhassyöpä, follikulaarinen kilpirauhassyöpä, kilpirauhassyöpä, huonosti erilaistunut kilpirauhassyöpä ja niiden muunnelmat).
• Vain kohortti B: Potilailla on oltava anaplastinen kilpirauhassyöpä.
• Vahvistus CLIA-sertifioidussa laboratoriossa, että jollakin potilaan kilpirauhaskasvaimesta (primaarinen kasvain, uusiutuva kasvain tai metastaasit) on jokin seuraavista geneettisistä muutoksista: RAS-mutaatio, NF1-mutaatio, RET-uudelleenjärjestely, NTRK-uudelleenjärjestely, ALK-uudelleenjärjestely, luokka 2 tai 3 BRAF-muutokset (ei-V600E/K-mutaatiot tai uudelleenjärjestelyt).
• Vain kohortti A: todisteet etenevästä sairaudesta (esim. uusien tai kasvavien leesioiden esiintyminen radiologisessa kuvantamisessa ja/tai uusia tai pahenevia kasvaimeen liittyviä oireita) 14 kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Vain kohortti A: Potilailla on oltava toistuva tai metastaattinen sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella tai säteilyllä.
• Potilaat, joilla on mikä tahansa aikaisempi hoitomuoto, ovat tukikelpoisia.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva RECIST v1.1 -sairaus.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Vain kohortti A: Potilaat eivät saa olla äskettäin saaneet kilpirauhassyövän hoitoa seuraavasti:

  • Aikaisempaa RAI-hoitoa ei sallita alle 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti. Diagnostista tutkimusta, jossa käytetään <10 mCi:tä RAI:ta, ei pidetä RAI-terapiana
  • Ei ulkoista sädehoitoa < 4 viikkoa ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista.
  • Kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa (esim. tyrosiinikinaasin estäjä) ei sallita alle 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista tämän protokollan mukaisesti

• Vain kohortti A: Potilailla on oltava RAI-refraktorinen sairaus, joka määritellään jollakin seuraavista:

  • Radiojodin koko elinikäinen annos > 600 mCi
  • Kasvain, joka ei ole radiojodiinnokas diagnostisessa radiojodiskannauksessa
  • Radiojodia innokas metastaattinen vaurio, joka eteni huolimatta radiojodihoidosta, joka annettiin vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Tämän sisääntulokriteerin täyttämiseksi käytetyille indeksivaurioille ei ole kokorajoituksia
  • Vähintään yhden fluorodeoksiglukoosin (FDG) innokkaan leesion esiintyminen.
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta annetut pillerit ilman kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahan tai suoliston resektiota.
• Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:lla. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia aste ≤ 2.
• Potilailla on oltava primaarisen kasvaimen kudosta tai etäpesäkkeitä saatavilla korrelatiivisiin tutkimuksiin. Joko parafiinilohko tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia hyväksytään (30 värjäämätöntä objektilasia olisi ihanteellista). (Jos saatavilla on alle kaksikymmentä värjäämätöntä objektilasia ja parafiiniblokkia ei ole saatavilla, potilas saattaa pystyä osallistumaan tutkijan harkinnan mukaan).
• Potilaiden on suostuttava ottamaan kaksi tutkimusbiopsiaa pahanlaatuisesta vauriosta. Kasvainkudos, joka on saatu ennen tutkimukseen suostumusta tai hoitoa osana tavanomaista hoitoa, voidaan toimittaa myös ensimmäisen hoitoa edeltävän biopsian suorittamisen sijasta, jos päätutkija katsoo sen olevan riittävä määrä/laatu/ajantasainen. Potilaat voidaan vapauttaa myös koepalasta, jos 1) tutkija tai koepalan suorittaja arvioi, ettei kasvain ole biopsiaa varten, 2) tutkija tai koepalan suorittaja katsoo, että biopsia aiheuttaa liian suuren riskin potilaalle (mukaan lukien jos biopsian suorittaminen johtaa hoidon viivästymiseen, jota ei voida hyväksyä) tai 3) potilasta ei voida turvallisesti poistaa hyytymistä estävästä hoidosta (jos antikoagulaatiohoito on keskeytettävä väliaikaisesti biopsiaa varten). Jos ainoa kasvain, johon biopsia voidaan tehdä, on myös ainoa leesio, jota voidaan käyttää RECIST v1.1 -vasteen arvioinnissa, potilas voidaan vapauttaa koepalasta. Jos tutkija pitää toista tutkimusbiopsiaa suurena riskinä sen jälkeen, kun potilas on suorittanut ensimmäisen tutkimusbiopsian, potilas voidaan vapauttaa toisesta biopsiasta. Biopsiaa vaurioista, jotka ovat lähellä tärkeitä hermosolujen rakenteita, joita voidaan pitää suuren riskin toimenpiteinä, ei oteta.
• Lähtötason QTc-aika < 460 ms naisilla ja ≤ 450 ms miehillä Frederican QT-korjauskaavalla. HUOMAA: Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos.
• Riittävä sydämen toiminta vasemman kammion ejektiofraktiolla > 50 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA).

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofiilit ≥ 1000/μL
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 10^3 /μl
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
  • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 x ULN ilman antikoagulaatiota tai terapeuttisia tasoja antikoagulantin läsnä ollessa.
  • Albumiini ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l)
  • Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gaultin kaavaa)
  • Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl
  • Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

Poissulkemiskriteerit:

• Oireiset aivometastaasit, jotka vaativat steroideja tai muita paikallisia toimenpiteitä. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon päätökseen ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimukseen tuloa ja ovat lopettaneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta , ja ovat neurologisesti stabiileja, ilman merkkejä väliaikaisesta etenemisestä. Potilaiden, joilla on seulontajakson aikana havaittu uusia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, tulee saada sädehoitoa ja/tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi. Hoidon jälkeen nämä potilaat voivat olla kelvollisia, jos kaikki muut kriteerit täyttyvät.
• Aikaisempi hoito MEK 1/2 -estäjillä tai inhibiittorilla, joka kohdistuu luokan II/luokan III BRAF-muutoksiin, tai FAK-estäjää (poikkeuksena potilaat, jotka ovat saaneet näitä hoitoja tietyn ajan radiojodiaktiivisuuden lisäämiseksi).
• Potilas, jolle on annettu systeeminen tutkittava syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen), pieni leikkaus 2 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia syvän laskimotromboosin/keuhkoembolian vuoksi, tulee vaihtaa pienimolekyyliseen hepariiniin (LMWH) tai suoriin oraalisiin antikoagulantteihin (DOAC).
• Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja indusoijien samanaikainen käyttö (katso liite 1 kohdassa 18). Potilaiden on pidättäydyttävä nauttimasta greippiä, greippimehua ja mäkikuismaa sekä muita lääkkeitä (reseptillä tai ilman), lisäravinteita, rohdosvalmisteita tai ruokia, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia hoidon aikana.
• Vahvojen CYP2C9:n estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö. Lisätietoja on osoitteessa https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Vahvojen P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö. Lisätietoja on osoitteessa https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
• Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, kuten silmänpaine > 21 mmHg
• Vain kohortti A: Oireiset metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet (oireettomat tai hoidetut metastaattiset aivo- tai leptomeningeaaliset kasvaimet ovat sallittuja).
• Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (HBV-pinta-antigeenipositiivinen).
• Kohteen tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai aktiiviselle hepatiitti C -virukselle (HCV). HIV- tai C-hepatiittitestausta ei vaadita ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos potilaalla on tiedossa ollut hoidettu HCV, viruskuorma vaaditaan infektion poistamisen varmistamiseksi.
• Tunnettu vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 SARS-Cov2 -infektio (kliiniset oireet) ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Rabdomyolyysin historia.
• Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA]), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt ruoansulatuskanavan imeytyminen mahalaukun poiston tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi
• Mikä tahansa muu sairaus (esim. sydän-, maha-suoli-, keuhko-, psykiatrinen, neurologinen, geneettinen jne.), joka tutkijan mielestä asettaisi potilaalle liian suuren toksisuuden riskin.
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Potilaat, jotka ovat yliherkkiä mannitolille, magnesiumstearaatille, HPMC-kuorille (hydroksipropyylimetyyliselluloosa)