En studie av Avutometinib og Defactinib hos personer med kreft i skjoldbruskkjertelen

Inklusjonskriterier:

Kohort A vil registrere RAIR, R/M DTC-pasienter med RAF dimer-drevet sykdom.

Kohort B vil registrere ATC-pasienter med RAF dimer-drevet sykdom.

• Kun kohort A: Pasienter må ha patologisk eller cytologisk bekreftet differensiert skjoldbruskkjertelkreft av follikulær opprinnelse (inkludert papillært skjoldbruskkjertelkarsinom, follikulært skjoldbruskkjertelkarsinom, hurthlecellekarsinom, dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom og deres respektive varianter).
• Kun kohort B: Pasienter må ha anaplastisk skjoldbruskkarsinom.
• Bekreftelse i et CLIA-sertifisert laboratorium på at en av pasientens skjoldbruskkjertelsvulster (primærtumor, tilbakevendende tumor eller metastaser) har en av følgende genetiske endringer: RAS-mutasjon, NF1-mutasjon, RET-omorganisering, NTRK-omorganisering, ALK-omorganisering, Klasse 2 eller 3 BRAF-endringer (ikke-V600E/K-mutasjoner eller omorganiseringer).
• Kun kohort A: Bevis på progressiv sykdom (f.eks. tilstedeværelse av ny eller voksende lesjon(er) på røntgenologisk bildediagnostikk og/eller nye eller forverrede tumorrelaterte symptomer) innen 14 måneder etter studieregistrering.
• Kun kohort A: Pasienter må ha tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller stråling.
• Pasienter med et hvilket som helst antall tidligere terapier vil være kvalifisert.
• Pasienter må ha RECIST v1.1 målbar sykdom.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Kun for kohort A: Pasienter må ikke ha hatt nylig behandling for kreft i skjoldbruskkjertelen som definert som:

  • Ingen tidligere RAI-behandling er tillatt <6 måneder før behandlingsstart på denne protokollen. En diagnostisk studie med <10 mCi RAI anses ikke som RAI-terapi
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uker før oppstart av behandling med denne protokollen.
  • Ingen kjemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehemmer) er tillatt <4 uker før oppstart av terapi på denne protokollen

• Kun for kohort A: Pasienter må ha RAI-refraktær sykdom, definert som ett av følgende:

  • Total livstidsdose av radioaktivt jod > 600 mCi
  • En svulst som ikke er radiojod-avid på en diagnostisk radiojodskanning utført
  • En radiojod-avid metastatisk lesjon som progredierte til tross for radiojodbehandling gitt 6 måneder eller mer før studiestart i studien. Det er ingen størrelsesbegrensninger for indekslesjonene som brukes for å tilfredsstille dette inngangskriteriet
  • Tilstedeværelsen av minst én fluorodeoksyglukose (FDG) ivrig lesjon.
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde oralt administrerte piller uten noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 av CTCAE v 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2.
• Pasienter må ha vev fra primærtumoren eller metastaser tilgjengelig for korrelative studier. Enten en parafinblokk eller minst 20 ufargede objektglass er akseptable (30 ufargede objektglass vil være ideelt). (Hvis mindre enn tjue ufargede objektglass er tilgjengelige og en parafinblokk ikke er tilgjengelig, kan pasienten være i stand til å delta etter etterforskerens skjønn).
• Pasienter må godta å gjennomgå to forskningsbiopsier av (en) ondartet(e) lesjon(er). Tumorvev innhentet før studiesamtykke eller behandling som en del av standardbehandling kan også sendes inn i stedet for utførelse av den første førbehandlingsbiopsien hvis hovedetterforskeren anser den for å være av tilstrekkelig mengde/kvalitet/aktualitet. Pasienter kan også fritas fra biopsi dersom 1) utrederen eller personen som utfører biopsien vurderer at ingen svulst er tilgjengelig for biopsi, 2) utrederen eller personen som utfører biopsien mener at biopsien utgjør en for stor risiko for pasienten (inkludert hvis gjennomføring av biopsien vil resultere i en uakseptabel forsinkelse i behandlingen), eller 3) pasienten ikke kan fjernes trygt fra antikoagulasjonsbehandling (hvis antikoagulasjonsbehandlingen må holdes midlertidig for biopsiprosedyren). Hvis den eneste svulsten som er tilgjengelig for biopsi, også er den eneste lesjonen som kan brukes til RECIST v1.1-responsevaluering, kan pasienten bli unntatt fra biopsi. Hvis etterforskeren anser en ny forskningsbiopsi som høyrisiko etter at en pasient har fullført den første forskningsbiopsien, kan pasienten bli unntatt fra den andre biopsien. Biopsier av lesjoner som er i nærheten av vitale nevrovaskulære strukturer som kan betraktes som høyrisikoprosedyrer, vil ikke bli biopsiert.
• Baseline QTc-intervall < 460 ms for kvinner og ≤450 ms for menn ved bruk av Fredericas QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med høyre eller venstre grenblokk.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon >50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA).

• Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Nøytrofiler ≥ 1000/μL
  • Blodplater ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (av < 5x ULN hos pasienter med levermetastaser)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • International normalized ratio (INR) < 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN i fravær av antikoagulasjon eller terapeutiske nivåer i nærvær av antikoagulasjon.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L)
  • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor)
  • Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider eller andre lokale intervensjoner. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 2 uker før første dose av studieterapi , og er nevrologisk stabile, uten tegn på midlertidig progresjon. Pasienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser oppdaget i løpet av screeningsperioden må få strålebehandling og/eller kirurgi for CNS-metastaser. Etter behandling kan disse pasientene være kvalifisert dersom alle andre kriterier er oppfylt.
• Tidligere behandling med en MEK 1/2-hemmer eller en inhibitor som er rettet mot klasse II/klasse III BRAF-endringer eller en FAK-hemmer (med unntak av pasienter som mottok disse behandlingene i en definert tidsperiode for å øke radiojodaktiviteten).
• Pasient som har hatt systemisk undersøkelsesbehandling mot kreft innen 4 uker etter første dose studieterapi.
• Større kirurgi innen 4 uker (ekskludert plassering av vaskulær tilgang), mindre kirurgi innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose studiemedisin.
• Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for dyp venetrombose/lungeemboli bør konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC).
• Samtidig bruk av sterke hemmere og induktorer av CYP3A4 (se vedlegg 1 i avsnitt 18). Pasienter bør avstå fra inntak av grapefrukt, grapefruktjuice og johannesurt, og andre medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 under behandling
• Samtidig bruk av sterke CYP2C9-hemmere eller induktorer. For ytterligere veiledning se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Samtidig bruk av sterke P-glykoprotein(P-gp)-hemmere eller induktorer. For ytterligere veiledning se https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
• Pasienter med en historie med retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, for eksempel et intraokulært trykk > 21 mmHg
• Kun kohort A: Symptomatiske metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster (asymptomatiske eller behandlede metastatiske hjerne- eller leptomeningeale svulster er tillatt).
• Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.
• Pasienter med aktiv hepatitt B-infeksjon (HBV overflateantigen positiv).
• Personen er kjent for å være positiv for humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV). Testing for HIV eller Hepatitt C før oppstart av studiemedikamentet er ikke nødvendig. Hvis en pasient har en kjent historie med behandlet HCV, er det nødvendig med en viral belastning for å bekrefte eliminering av infeksjon.
• Kjent alvorlig akutt respiratorisk syndrom koronavirus 2 SARS-Cov2-infeksjon (kliniske symptomer) ≤28 dager før første dose av studieterapi.
• Historie om rabdomyolyse.
• Samtidig kongestiv hjertesvikt, tidligere hjertesykdom i klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller alvorlig obstruktiv lungesykdom.
• Personer med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom
• Enhver annen medisinsk tilstand (f.eks. hjerte, gastrointestinal, lunge, psykiatrisk, nevrologisk, genetisk, etc.) som etter etterforskerens oppfatning vil sette pasienten i uakseptabelt høy risiko for toksisitet.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Pasienter med overfølsomhet overfor mannitol, magnesiumstearat, HPMC (hydroksypropylmetylcellulose) skall