Une étude sur l'avutométinib et le défactinib chez les personnes atteintes d'un cancer de la thyroïde

Critère d'intégration:

La cohorte A recrutera des patients RAIR, R/M DTC atteints d'une maladie due aux dimères RAF.

La cohorte B recrutera des patients ATC atteints d'une maladie provoquée par les dimères RAF.

• Cohorte A uniquement : les patients doivent avoir un cancer différencié de la thyroïde d'origine folliculaire confirmé pathologiquement ou cytologiquement (y compris le carcinome papillaire de la thyroïde, le carcinome folliculaire de la thyroïde, les carcinomes à cellules de Hurthle, le carcinome thyroïdien peu différencié et leurs variantes respectives).
• Cohorte B uniquement : les patients doivent avoir un carcinome anaplasique de la thyroïde.
• Confirmation dans un laboratoire certifié CLIA que l'une des tumeurs thyroïdiennes du patient (tumeur primitive, tumeur récurrente ou métastases) possède l'une des altérations génétiques suivantes : mutation RAS, mutation NF1, réarrangement RET, réarrangement NTRK, réarrangement ALK, classe 2 ou 3 Altérations BRAF (mutations ou réarrangements non V600E/K).
• Cohorte A uniquement : Preuve d'une maladie évolutive (par ex. présence de lésions nouvelles ou en croissance sur l'imagerie radiologique et/ou de symptômes nouveaux ou aggravés liés à la tumeur) dans les 14 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Cohorte A uniquement : les patients doivent avoir une maladie récurrente ou métastatique ne se prêtant pas à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
• Les patients ayant reçu un certain nombre de thérapies antérieures seront éligibles.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable RECIST v1.1.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

• Pour la cohorte A uniquement : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement récent pour un cancer de la thyroïde tel que défini comme :

  • Aucun traitement RAI antérieur n'est autorisé <6 mois avant le début du traitement selon ce protocole. Une étude diagnostique utilisant <10 mCi de RAI n'est pas considérée comme un traitement par RAI.
  • Pas de radiothérapie externe <4 semaines avant le début du traitement selon ce protocole.
  • Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée (par exemple, inhibiteur de la tyrosine kinase) n'est autorisée <4 semaines avant le début du traitement selon ce protocole.

• Pour la cohorte A uniquement : les patients doivent avoir une maladie réfractaire au RAI, définie comme l'un des éléments suivants :

  • Dose totale à vie d'iode radioactif > 600 mCi
  • Une tumeur qui n'est pas avide d'iode radioactif lors d'une analyse diagnostique à l'iode radioactif réalisée
  • Une lésion métastatique avide d'iode radioactif qui a progressé malgré un traitement à l'iode radioactif administré 6 mois ou plus avant l'entrée dans l'étude. Il n'y a aucune limite de taille pour les lésions index utilisées pour satisfaire à ce critère d'entrée.
  • La présence d'au moins une lésion avide de fluorodésoxyglucose (FDG).
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les comprimés administrés par voie orale sans aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 par CTCAE v 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2.
• Les patients doivent disposer de tissus provenant de la tumeur primaire ou de métastases pour des études corrélatives. Un bloc de paraffine ou au moins 20 lames non colorées sont acceptables (30 lames non colorées seraient idéales). (Si moins de vingt lames non colorées sont disponibles et qu'un bloc de paraffine n'est pas disponible, le patient peut participer à la discrétion de l'investigateur).
• Les patients doivent accepter de subir deux biopsies de recherche d'une (des) lésion(s) maligne(s). Le tissu tumoral obtenu avant le consentement à l'étude ou le traitement dans le cadre des normes de soins peut également être soumis à la place de la réalisation de la première biopsie pré-traitement si le chercheur principal le juge suffisant en quantité/qualité/opportunité. Les patients peuvent également être exemptés de la biopsie si 1) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie juge qu'aucune tumeur n'est accessible pour la biopsie, 2) l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie estime que la biopsie présente un risque trop important pour le patient (y compris si la réalisation de la biopsie entraîne un retard inacceptable du traitement), ou 3) le patient ne peut pas être retiré en toute sécurité du traitement anticoagulant (si le traitement anticoagulant doit être temporairement suspendu pour la procédure de biopsie). Si la seule tumeur accessible pour la biopsie est également la seule lésion pouvant être utilisée pour l'évaluation de la réponse RECIST v1.1, alors le patient peut être exempté de biopsie. Si l'investigateur estime qu'une deuxième biopsie de recherche présente un risque élevé après qu'un patient a terminé la première biopsie de recherche, le patient peut être exempté de la deuxième biopsie. Les biopsies de lésions situées à proximité de structures neurovasculaires vitales pouvant être considérées comme des procédures à haut risque ne seront pas biopsiées.
• Intervalle QTc de base <460 ms pour les femmes et ≤450 ms pour les hommes en utilisant la formule de correction QT de Frederica. REMARQUE : Ce critère ne s’applique pas aux patients présentant un bloc de branche droit ou gauche.
• Fonction cardiaque adéquate avec fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition à portes multiples (MUGA).

• Les valeurs du laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrophiles ≥ 1000/μL
  • Plaquettes ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN (ou < 5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • Rapport international normalisé (INR) < 1,5 et temps de céphaline (PTT) < 1,5 x LSN en l'absence d'anticoagulation ou de niveaux thérapeutiques en présence d'anticoagulation.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL (451 μmole/L)
  • Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous)
  • ClCr chez la femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL
  • ClCr homme = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes ou d'autres interventions locales. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée à l'étude, ont arrêté le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. , et sont neurologiquement stables, sans signe de progression intermédiaire. Les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées au cours de la période de dépistage doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Après le traitement, ces patients peuvent alors être éligibles si tous les autres critères sont remplis.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK 1/2 ou un inhibiteur ciblant les altérations de BRAF de classe II/classe III ou un inhibiteur de FAK (à l'exception des patients qui ont reçu ces thérapies pendant une période de temps définie pour améliorer l'activité de l'iode radioactif).
• Patient ayant reçu un traitement anticancéreux expérimental systémique dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), chirurgie mineure dans les 2 semaines ou radiothérapie palliative dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement à la warfarine. Les patients sous warfarine pour une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire doivent être convertis en héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou en anticoagulants oraux directs (AOD).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (voir l'annexe 1 de la section 18). Les patients doivent s'abstenir de consommer du pamplemousse, du jus de pamplemousse et du millepertuis, ainsi que d'autres médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des plantes médicinales ou des aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP2C9. Pour des conseils supplémentaires, voir https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp). Pour des conseils supplémentaires, consultez https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposants à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
• Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, comme une pression intraoculaire > 21 mmHg
• Cohorte A uniquement : tumeurs cérébrales métastatiques ou leptoméningées symptomatiques (les tumeurs cérébrales ou leptoméningées métastatiques asymptomatiques ou traitées sont autorisées).
• Hypertension réfractaire au traitement définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur.
• Patients atteints d'une infection active par l'hépatite B (antigène de surface du VHB positif).
• Le sujet est connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au virus actif de l'hépatite C (VHC). Le test du VIH ou de l'hépatite C avant le début du médicament à l'étude n'est pas requis. Si un patient a des antécédents connus de VHC traité, une charge virale est alors requise pour confirmer la guérison de l’infection.
• Infection connue par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère SRAS-Cov2 (symptômes cliniques) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de rhabdomyolyse.
• Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angine de poitrine instable ou maladie pulmonaire obstructive sévère.
• Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux ou d'absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie inflammatoire intestinale active
• Toute autre condition médicale (par exemple cardiaque, gastro-intestinale, pulmonaire, psychiatrique, neurologique, génétique, etc.) qui, de l'avis de l'enquêteur, exposerait le patient à un risque de toxicité inacceptablement élevé.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Patients présentant une hypersensibilité au mannitol, au stéarate de magnésium, aux coques HPMC (hydroxypropylméthylcellulose)