Исследование авутометиниба и дефактиниба у людей с раком щитовидной железы

Критерии включения:

В когорту А будут включены пациенты RAIR, R/M DTC с заболеванием, вызванным димером RAF.

В когорту B будут включены пациенты ATC с заболеванием, вызванным димером RAF.

• Только когорта А: у пациентов должен быть патологически или цитологически подтвержденный дифференцированный рак щитовидной железы фолликулярного происхождения (включая папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, карциному клеток хетле, низкодифференцированную карциному щитовидной железы и их соответствующие варианты).
• Только когорта B: у пациентов должна быть анапластическая карцинома щитовидной железы.
• Подтверждение в сертифицированной CLIA лаборатории того, что одна из опухолей щитовидной железы пациента (первичная опухоль, рецидивирующая опухоль или метастазы) обладает одним из следующих генетических изменений: мутация RAS, мутация NF1, перегруппировка RET, перегруппировка NTRK, перегруппировка ALK, класс 2 или 3. Изменения BRAF (мутации или перестройки, отличные от V600E/K).
• Только когорта А: признаки прогрессирования заболевания (например, наличие новых или растущих поражений на рентгенологических изображениях и/или новых или ухудшающихся симптомов, связанных с опухолью) в течение 14 месяцев после включения в исследование.
• Только когорта А: у пациентов должно быть рецидивирующее или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
• К участию допускаются пациенты с любым количеством предшествующих методов лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.

• Только для когорты А: пациенты не должны недавно проходить лечение рака щитовидной железы, определяемого как:

  • Никакая предварительная терапия RAI не допускается менее чем за 6 месяцев до начала терапии по этому протоколу. Диагностическое исследование с использованием RAI <10 мКи не считается терапией RAI.
  • Никакой дистанционной лучевой терапии менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу.
  • Никакая химиотерапия или таргетная терапия (например, ингибитор тирозинкиназы) запрещена менее чем за 4 недели до начала терапии по этому протоколу.

• Только для когорты А: Пациенты должны иметь резистентное к RAI заболевание, определяемое как одно из следующих:

  • Суммарная пожизненная доза радиоактивного йода > 600 мКи
  • Опухоль, которая не является радиойод-чувствительной по данным диагностического радиойодного сканирования.
  • Метастатическое поражение, связанное с радиоактивным йодом, которое прогрессировало, несмотря на лечение радиойодом, проводимое за 6 месяцев или более до включения в исследование. Для индексных поражений, используемых для удовлетворения этого критерия входа, ограничений по размеру нет.
  • Наличие хотя бы одного очага поражения фтордезоксиглюкозой (ФДГ).
• Пациенты должны иметь возможность глотать и сохранять таблетки, принимаемые перорально, без каких-либо клинически значимых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предыдущим лечением, до уровня не менее 1 по CTCAE v 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию степени ≤ 2.
• Пациенты должны иметь ткани первичной опухоли или метастазов, доступные для корреляционных исследований. Допустимы либо парафиновый блок, либо не менее 20 неокрашенных предметных стекол (идеальным вариантом было бы 30 неокрашенных предметных стекол). (Если доступно менее двадцати неокрашенных слайдов и отсутствует парафиновый блок, пациент может принять участие по усмотрению исследователя).
• Пациенты должны согласиться на проведение двух исследовательских биопсий (а) злокачественных поражений. Опухолевая ткань, полученная до согласия на исследование или лечения в рамках стандартного лечения, также может быть представлена ​​вместо проведения первой биопсии перед лечением, если главный исследователь считает, что она достаточна по количеству/качеству/своевременности. Пациенты также могут быть освобождены от биопсии, если 1) исследователь или лицо, выполняющее биопсию, считает, что опухоль недоступна для биопсии, 2) исследователь или лицо, выполняющее биопсию, считает, что биопсия представляет слишком большой риск для пациента (включая если проведение биопсии приведет к неприемлемой задержке терапии), или 3) пациента невозможно безопасно отстранить от антикоагулянтной терапии (если антикоагулянтную терапию необходимо временно приостановить для процедуры биопсии). Если единственная опухоль, доступная для биопсии, является также единственным поражением, которое можно использовать для оценки ответа RECIST v1.1, то пациента можно освободить от биопсии. Если исследователь считает, что вторая исследовательская биопсия сопряжена с высоким риском после того, как пациент завершил первую исследовательскую биопсию, пациент может быть освобожден от второй биопсии. Биопсия поражений, находящихся вблизи жизненно важных нервно-сосудистых структур, которые можно считать процедурами высокого риска, не будет проводиться.
• Исходный интервал QTc <460 мс для женщин и <450 мс для мужчин при использовании формулы коррекции QT Фредерики. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к пациентам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
• Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка >50% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA).

• Показатели скрининговых лабораторий должны соответствовать следующим критериям:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x10^3/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x ВГН (< 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печени)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (кроме субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x ВГН при отсутствии антикоагулянтов или терапевтических уровнях в присутствии антикоагулянтов.
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл (451 мкмоль/л)
  • Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта, приведенной ниже)
  • CrCl у женщин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85 72 x креатинин сыворотки в мг/дл
  • Мужской CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

Критерий исключения:

• Симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов или других местных вмешательств. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов по крайней мере за 2 недели до приема первой дозы исследуемой терапии. и являются неврологически стабильными, без признаков временного прогрессирования. Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в ЦНС, обнаруженными в период скрининга, должны пройти лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство по поводу метастазов в ЦНС. После лечения эти пациенты могут иметь право на участие в программе, если соблюдены все остальные критерии.
• Предыдущая терапия ингибитором MEK 1/2 или ингибитором, нацеленным на изменения BRAF класса II/III, или ингибитором FAK (за исключением пациентов, которые получали эту терапию в течение определенного периода времени для повышения активности радиоактивного йода).
• Пациент, проходивший системную исследуемую противораковую терапию в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемой терапии.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель (исключая наложение сосудистого доступа), незначительное хирургическое вмешательство в течение 2 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата.
• Лечение варфарином. Пациентов, принимающих варфарин по поводу тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, следует перевести на низкомолекулярный гепарин (НМГ) или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК).
• Одновременный прием сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 (см. Приложение 1 в разделе 18). Пациентам следует воздерживаться от употребления грейпфрутов, грейпфрутового сока и зверобоя, а также других лекарств (по рецепту или без него), добавок, растительных лекарственных средств или продуктов, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 во время лечения.
• Одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP2C9. Дополнительные рекомендации см. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
• Одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина (P-gp). Дополнительные инструкции см. на странице https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink.
• Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
• Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска РВО, например, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст.
• Только когорта А: симптоматические метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли (допускаются бессимптомные или леченные метастатические опухоли головного мозга или лептоменингеальные опухоли).
• Рефрактерная к лечению гипертония определяется как артериальное давление >140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое невозможно контролировать с помощью антигипертензивной терапии.
• Пациенты с активной инфекцией гепатита B (положительный поверхностный антиген HBV).
• Известно, что субъект положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный вирус гепатита С (ВГС). Тестирование на ВИЧ или гепатит С до начала приема исследуемого препарата не требуется. Если у пациента в анамнезе есть известная история лечения ВГС, то для подтверждения выздоровления от инфекции требуется определение вирусной нагрузки.
• Известная инфекция тяжелого острого респираторного синдрома, вызванная коронавирусом 2 SARS-Cov2 (клинические симптомы), за 28 дней до приема первой дозы исследуемой терапии.
• История рабдомиолиза.
• Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, предшествующие заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.
• Субъекты с невозможностью глотать пероральные препараты или нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.
• Любое другое медицинское состояние (например, сердечное, желудочно-кишечное, легочное, психиатрическое, неврологическое, генетическое и т. д.), которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемо высокому риску токсичности.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты с повышенной чувствительностью к манниту, стеарату магния, оболочкам ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы).