Eine Studie zu Avutometinib und Defactinib bei Menschen mit Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

In Kohorte A werden RAIR- und R/M-DTC-Patienten mit RAF-Dimer-bedingter Erkrankung aufgenommen.

In Kohorte B werden ATC-Patienten mit RAF-Dimer-bedingter Erkrankung aufgenommen.

• Nur Kohorte A: Die Patienten müssen pathologisch oder zytologisch bestätigten differenzierten Schilddrüsenkrebs follikulären Ursprungs haben (einschließlich papillärem Schilddrüsenkarzinom, follikulärem Schilddrüsenkarzinom, Hurthle-Zellkarzinom, schlecht differenziertem Schilddrüsenkarzinom und ihren jeweiligen Varianten).
• Nur Kohorte B: Die Patienten müssen ein anaplastisches Schilddrüsenkarzinom haben.
• Bestätigung in einem CLIA-zertifizierten Labor, dass einer der Schilddrüsentumoren des Patienten (Primärtumor, rezidivierender Tumor oder Metastasen) eine der folgenden genetischen Veränderungen aufweist: RAS-Mutation, NF1-Mutation, RET-Rearrangement, NTRK-Rearrangement, ALK-Rearrangement, Klasse 2 oder 3 BRAF-Veränderungen (Nicht-V600E/K-Mutationen oder Umlagerungen).
• Nur Kohorte A: Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung (z. B. Vorhandensein neuer oder wachsender Läsion(en) in der radiologischen Bildgebung und/oder neuer oder sich verschlimmernder tumorbedingter Symptome) innerhalb von 14 Monaten nach Studieneinschluss.
• Nur Kohorte A: Die Patienten müssen an einer rezidivierenden oder metastasierenden Erkrankung leiden, die nicht durch eine kurative Operation oder Bestrahlung behandelt werden kann.
• Patienten mit einer beliebigen Anzahl vorheriger Therapien sind teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten müssen eine nach RECIST v1.1 messbare Erkrankung haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

• Nur für Kohorte A: Die Patienten dürfen in letzter Zeit keine Behandlung wegen Schilddrüsenkrebs erhalten haben, wie folgt definiert:

  • Eine vorherige RAI-Therapie ist <6 Monate vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll nicht zulässig. Eine diagnostische Studie mit <10 mCi RAI gilt nicht als RAI-Therapie
  • Keine externe Strahlentherapie <4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
  • <4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll ist keine Chemotherapie oder gezielte Therapie (z. B. Tyrosinkinaseinhibitor) zulässig

• Nur für Kohorte A: Die Patienten müssen an einer RAI-refraktären Erkrankung leiden, die als eine der folgenden Bedingungen definiert ist:

  • Gesamtlebensdosis an Radiojod > 600 mCi
  • Ein Tumor, der bei einem diagnostischen Radiojodscan nicht radiojodempfindlich ist
  • Eine radiojodaffine metastatische Läsion, die trotz einer Radiojodbehandlung, die 6 Monate oder länger vor Studienbeginn verabreicht wurde, fortschritt. Es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsionen, die zur Erfüllung dieses Eintrittskriteriums verwendet werden
  • Das Vorhandensein mindestens einer Fluordesoxyglucose (FDG)-aviden Läsion.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, oral verabreichte Pillen zu schlucken und zu behalten, ohne dass klinisch bedeutsame gastrointestinale Anomalien auftreten, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie etwa ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder Darms.
• Ausreichende Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2.
• Für korrelative Studien muss den Patienten Gewebe aus dem Primärtumor oder Metastasen zur Verfügung stehen. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel (30 ungefärbte Objektträger wären ideal). (Wenn weniger als zwanzig ungefärbte Objektträger verfügbar sind und kein Paraffinblock verfügbar ist, kann der Patient möglicherweise nach Ermessen des Prüfarztes teilnehmen.)
• Die Patienten müssen zustimmen, sich zwei Forschungsbiopsien von (einer) bösartigen Läsion(en) zu unterziehen. Anstelle der Durchführung der ersten Biopsie vor der Behandlung kann auch Tumorgewebe eingereicht werden, das vor der Studieneinwilligung oder der Behandlung im Rahmen der Standardversorgung entnommen wurde, wenn der Hauptprüfer es für ausreichend quantitativ/qualitätsmäßig/aktuell erachtet. Patienten können auch von der Biopsie befreit werden, wenn 1) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, zu dem Schluss kommt, dass kein Tumor für eine Biopsie zugänglich ist, 2) der Prüfer oder die Person, die die Biopsie durchführt, der Meinung ist, dass die Biopsie ein zu großes Risiko für den Patienten darstellt (einschließlich wenn die Durchführung der Biopsie zu einer inakzeptablen Verzögerung der Therapie führt) oder 3) der Patient nicht sicher von der Antikoagulationstherapie ausgeschlossen werden kann (wenn die Antikoagulationstherapie für die Biopsie vorübergehend unterbrochen werden muss). Wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Tumor auch die einzige Läsion ist, die für die RECIST v1.1-Reaktionsbewertung verwendet werden kann, kann der Patient von der Biopsie befreit werden. Wenn der Prüfer eine zweite Forschungsbiopsie für ein hohes Risiko hält, nachdem ein Patient die erste Forschungsbiopsie abgeschlossen hat, kann der Patient von der zweiten Biopsie befreit werden. Biopsien von Läsionen, die sich in der Nähe lebenswichtiger neurovaskulärer Strukturen befinden, die als Verfahren mit hohem Risiko gelten können, werden nicht biopsiert.
• Basis-QTc-Intervall < 460 ms für Frauen und ≤ 450 ms für Männer unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Frederica. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock.
• Angemessene Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von >50 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan.

• Die Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrophile ≥ 1000/μL
  • Blutplättchen ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (von < 5x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Personen mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
  • International Normalised Ratio (INR) < 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN bei fehlender Antikoagulation oder therapeutischer Werte bei vorhandener Antikoagulation.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l)
  • Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten)
  • Weiblicher CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serumkreatinin in mg/dl
  • Männlicher CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serumkreatinin in mg/dl

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide oder andere lokale Eingriffe erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor Studienbeginn von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation erholt haben und die Behandlung mit Kortikosteroiden gegen diese Metastasen vor der ersten Dosis der Studientherapie mindestens 2 Wochen lang abgebrochen haben und sind neurologisch stabil, ohne Anzeichen einer zwischenzeitlichen Progression. Patienten mit neuen asymptomatischen ZNS-Metastasen, die während des Screening-Zeitraums entdeckt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder eine Operation wegen ZNS-Metastasen erhalten. Nach der Behandlung können diese Patienten dann berechtigt sein, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind.
• Vorherige Therapie mit einem MEK 1/2-Inhibitor oder einem Inhibitor, der auf BRAF-Veränderungen der Klasse II/Klasse III abzielt, oder einem FAK-Inhibitor (mit Ausnahme von Patienten, die diese Therapien über einen definierten Zeitraum erhalten haben, um die Radiojodaktivität zu steigern).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie eine systemische Prüftherapie gegen Krebs erhalten haben.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (ausgenommen Platzierung des Gefäßzugangs), kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen tiefer Venenthrombose/Lungenembolie Warfarin einnehmen, sollten auf niedermolekulares Heparin (LMWH) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umgestellt werden.
• Gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 (siehe Anhang 1 in Abschnitt 18). Patienten sollten während der Behandlung auf den Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft und Johanniskraut sowie anderen Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln verzichten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren. Weitere Hinweise finden Sie unter https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Gleichzeitige Anwendung starker P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren. Weitere Anleitungen finden Sie unter https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO gilt, wie z. B. ein Augeninnendruck > 21 mmHg
• Nur Kohorte A: Symptomatische metastasierende Gehirn- oder leptomeningeale Tumoren (asymptomatische oder behandelte metastasierende Gehirn- oder leptomeningeale Tumoren sind zulässig).
• Behandlungsrefraktäre Hypertonie ist definiert als ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg und/oder diastolisch > 90 mmHg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann.
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (HBV-Oberflächenantigen-positiv).
• Es ist bekannt, dass das Subjekt positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das aktive Hepatitis-C-Virus (HCV) ist. Ein Test auf HIV oder Hepatitis C vor Beginn der Studienmedikation ist nicht erforderlich. Wenn bei einem Patienten bekanntermaßen eine Behandlung mit HCV vorliegt, ist eine Viruslastbestimmung erforderlich, um die Beseitigung der Infektion zu bestätigen.
• Bekannte schwere Infektion mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 SARS-Cov2 (klinische Symptome) ≤28 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie.
• Geschichte der Rhabdomyolyse.
• Gleichzeitige Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.
• Personen, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken oder deren Resorption im Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt ist
• Jede andere medizinische Erkrankung (z. B. Herz-, Magen-Darm-, Lungen-, psychiatrische, neurologische, genetische usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbar hohen Toxizitätsrisiko aussetzen würde.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Mannitol, Magnesiumstearat und HPMC-Schalen (Hydroxypropylmethylcellulose).