갑상선암 환자를 대상으로 한 아부토메티닙과 데팩티닙에 대한 연구

포함 기준:

코호트 A는 RAF 이량체 유발 질환이 있는 RAIR, R/M DTC 환자를 등록할 것입니다.

코호트 B는 RAF 이량체 유발 질환이 있는 ATC 환자를 등록할 것입니다.

• 코호트 A만 해당: 환자는 병리학적 또는 세포학적으로 확인된 여포성 기원의 분화 갑상선암(유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 상처 세포 암종, 저분화 갑상선 암종 및 각각의 변종 포함)을 가지고 있어야 합니다.
• 코호트 B만 해당: 환자는 역형성 갑상선 암종이 있어야 합니다.
• 환자의 갑상선 종양(원발성 종양, 재발성 종양 또는 전이) 중 하나가 RAS 돌연변이, NF1 돌연변이, RET 재배열, NTRK 재배열, ALK 재배열, 클래스 2 또는 3의 유전적 변형 중 하나를 보유하고 있음이 CLIA 인증 실험실에서 확인되었습니다. BRAF 변경(비-V600E/K 돌연변이 또는 재배열).
• 코호트 A만 해당: 진행성 질병의 증거(예: 연구 등록 후 14개월 이내에 방사선 영상에서 새로운 또는 성장하는 병변의 존재 및/또는 새로운 또는 악화되는 종양 관련 증상).
• 코호트 A만 해당: 환자는 근치적 수술이나 방사선 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 질환을 가지고 있어야 합니다.
• 이전 치료 경험이 있는 환자는 자격이 있습니다.
• 환자는 RECIST v1.1 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 연령 ≥ 18세.
• ECOG 활동 상태는 0 또는 1입니다.

• 코호트 A에만 해당: 환자는 다음과 같이 정의된 갑상선암에 대한 최근 치료를 받은 적이 없어야 합니다.

  • 이 프로토콜에 따른 치료 시작 6개월 전 이전 RAI 치료는 허용되지 않습니다. 10mCi 미만의 RAI를 사용한 진단 연구는 RAI 치료법으로 간주되지 않습니다.
  • 이 프로토콜에 대한 치료 시작 <4주 전에는 외부 빔 방사선 치료를 실시하지 않습니다.
  • 화학요법이나 표적 치료(예: 티로신 키나제 억제제)는 이 프로토콜에 대한 치료 시작 4주 전에 허용되지 않습니다.

• 코호트 A에만 해당: 환자는 다음 중 하나로 정의된 RAI 불응성 질환을 앓고 있어야 합니다.

  • 방사성요오드의 총 평생 선량 > 600mCi
  • 수행된 진단용 방사성 요오드 스캔에서 방사성 요오드를 선호하지 않는 종양
  • 연구 참여 전 6개월 이상 방사성옥소 치료를 받았음에도 불구하고 진행된 방사성요오드 열성 전이성 병변. 이 항목 기준을 충족하는 데 사용되는 색인 병변에는 크기 제한이 없습니다.
  • 적어도 하나의 FDG(플루오로데옥시글루코스) 열렬한 병변이 존재합니다.
• 환자는 흡수 장애 증후군이나 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 심각한 위장 이상 없이 경구 투여된 알약을 삼키고 유지할 수 있어야 합니다.
• 이전 치료와 관련된 독성으로부터 CTCAE v 5.0에 따라 최소 1등급으로 적절하게 회복됩니다. 탈모증과 말초 신경병증 등급이 2등급 이하인 경우는 예외입니다.
• 환자는 상관 연구에 사용할 수 있는 원발 종양 또는 전이 조직이 있어야 합니다. 파라핀 블록이나 적어도 20개의 염색되지 않은 슬라이드가 허용됩니다(30개의 염색되지 않은 슬라이드가 이상적입니다). (염색되지 않은 슬라이드가 20개 미만이고 파라핀 블록이 없는 경우 환자는 조사자의 재량에 따라 참여할 수 있습니다.)
• 환자는 (a) 악성 병변에 대해 두 번의 연구 생검을 받는 데 동의해야 합니다. 표준 치료의 일환으로 연구 동의 또는 치료 이전에 획득한 종양 조직은 주 연구자가 충분한 양/질/적시성이 있다고 간주하는 경우 첫 번째 치료 전 생검 수행 대신 제출될 수도 있습니다. 1) 조사자 또는 생검을 수행하는 사람이 어떤 종양도 생검에 접근할 수 없다고 판단하는 경우, 2) 조사자 또는 생검을 수행하는 사람이 생검이 환자에게 너무 큰 위험을 초래한다고 느끼는 경우(포함) 환자는 생검에서 면제될 수 있습니다. 생검 실시로 인해 치료가 허용할 수 없을 정도로 지연되는 경우), 또는 3) 환자가 항응고 치료에서 안전하게 제거될 수 없는 경우(생검 절차를 위해 항응고 치료를 일시적으로 보류해야 하는 경우). 생검을 위해 접근할 수 있는 유일한 종양이 RECIST v1.1 반응 평가에도 사용될 수 있는 유일한 병변인 경우, 환자는 생검에서 면제될 수 있습니다. 환자가 첫 번째 연구 생검을 완료한 후 연구자가 두 번째 연구 생검을 위험도가 높은 것으로 간주하는 경우, 해당 환자는 두 번째 생검에서 면제될 수 있습니다. 고위험 시술로 간주될 수 있는 중요한 신경혈관 구조에 근접한 병변의 생검은 생검되지 않습니다.
• Frederica의 QT 보정 공식을 사용하면 기준선 QTc 간격은 여성의 경우 < 460ms, 남성의 경우 ≤450ms입니다. 참고: 이 기준은 오른쪽 또는 왼쪽 다발 가지 블록이 있는 환자에게는 적용되지 않습니다.
• 심장초음파검사(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔을 통해 좌심실 박출률이 50%를 초과하는 적절한 심장 기능.

• 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다.

  • WBC ≥ 2000/μL
  • 호중구 ≥ 1000/μL
  • 혈소판 ≥ 100 x10^3 /μL
  • 헤모글로빈 > 9.0g/dL
  • AST/ALT ≤ 2.5 x ULN(간 전이 환자의 경우 < 5x ULN)
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL일 수 있는 길버트 증후군 환자 제외)
  • 항응고제가 없는 경우 국제 표준화 비율(INR) < 1.5 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) < 1.5 x ULN 또는 항응고제가 있는 경우 치료 수준.
  • 알부민 ≥ 3.0g/dL(451μmol/L)
  • 크레아틴 포스포키나제(CPK) ≤ 2.5 x ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 50mL/분(아래 Cockcroft-Gault 공식을 사용하는 경우)
  • 여성 CrCl = (140 - 나이) x 체중(kg) x 0.85 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)
  • 남성 CrCl = (140 - 연령) x 체중(kg) x 1.00 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

제외 기준:

• 스테로이드 또는 기타 국소 개입이 필요한 증상이 있는 뇌 전이. 이전에 뇌 전이 진단을 받은 환자는 치료를 완료하고 연구 시작 전 방사선 요법 또는 수술의 급성 효과에서 회복되었으며 연구 요법의 첫 번째 투여 전 최소 2주 동안 이러한 전이에 대한 코르티코스테로이드 치료를 중단한 경우 자격이 있습니다. , 중간 진행의 증거 없이 신경학적으로 안정되어 있습니다. 스크리닝 기간 동안 새로운 무증상 중추신경계 전이가 발견된 환자는 중추신경계 전이에 대해 방사선 요법 및/또는 수술을 받아야 합니다. 치료 후, 이 환자들은 다른 모든 기준이 충족되면 자격을 얻을 수 있습니다.
• MEK 1/2 억제제 또는 클래스 II/클래스 III BRAF 변경을 표적으로 하는 억제제 또는 FAK 억제제를 사용한 이전 치료(방사성 요오드 활성을 향상시키기 위해 정해진 기간 동안 이러한 치료법을 받은 환자는 제외).
• 연구 요법의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 전신 연구 항암 요법을 받은 환자.
• 연구 약물 첫 투여 후 4주 이내에 대수술(혈관 통로 배치 제외), 2주 이내에 경미한 수술 또는 완화 방사선 요법.
• 와파린으로 치료합니다. 심부 정맥 혈전증/폐색전증으로 인해 와파린을 복용 중인 환자는 저분자량 헤파린(LMWH)이나 직접 경구 항응고제(DOAC)로 전환해야 합니다.
• CYP3A4의 강력한 억제제 및 유도제의 병용 사용(섹션 18의 부록 1 참조). 환자는 치료 기간 동안 자몽, 자몽 주스, 세인트 존스 워트(St. John's Wort), 기타 약물(처방전 유무에 관계없이), 보충제, 약초 요법 또는 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제의 섭취를 삼가해야 합니다.
• 강력한 CYP2C9 억제제 또는 유도제의 병용 사용. 추가 지침은 https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers를 참조하세요.
• 강력한 P-당단백질(P-gp) 억제제 또는 유도제의 병용 사용. 추가 지침은 https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink를 참조하세요.
• 녹내장 병력, 망막정맥폐쇄(RVO) 병력, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병을 포함한 RVO 소인이 있는 환자.
• 망막 병리의 병력이 있거나 안압 > 21 mmHg와 같이 RVO의 위험 요인으로 간주되는 눈에 보이는 망막 병리의 증거가 있는 환자
• 코호트 A만 해당: 증상이 있는 전이성 뇌 또는 연수막 종양(무증상이거나 치료된 전이성 뇌 또는 연수막 종양은 허용됨).
• 치료 불응성 고혈압은 수축기 혈압 >140mmHg 및/또는 확장기 혈압 >90mmHg로 항고혈압 요법으로 조절될 수 없는 것으로 정의됩니다.
• 활동성 B형 간염 감염 환자(HBV 표면 항원 양성).
• 대상은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 양성 반응을 보이는 것으로 알려져 있습니다. 연구 약물을 시작하기 전에 HIV 또는 C형 간염에 대한 테스트는 필요하지 않습니다. 환자가 치료받은 HCV 병력이 있는 경우 감염 제거를 확인하기 위해 바이러스 수치가 필요합니다.
• 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 SARS-Cov2 감염(임상 증상)은 연구 요법의 첫 번째 투여 28일 전으로 알려져 있습니다.
• 횡문근융해증의 역사.
• 동시 울혈성 심부전, 클래스 III/IV 심장 질환(뉴욕 심장 협회[NYHA])의 이전 병력, 지난 6개월 이내 심근경색, 불안정 부정맥, 불안정 협심증 또는 중증 폐쇄성 폐질환.
• 위절제술 또는 활동성 염증성 장질환으로 인해 경구용 약물을 삼킬 수 없거나 위장관 흡수가 손상된 피험자
• 연구자의 의견으로 환자를 수용할 수 없을 만큼 높은 독성 위험에 빠뜨리는 기타 의학적 상태(예: 심장, 위장, 폐, 정신, 신경, 유전 등).
• 임신 또는 수유중인 환자.
• 만니톨, 마그네슘스테아레이트, HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로오스) 껍질에 과민증이 있는 환자