Studie avutometinibu a defactinibu u lidí s rakovinou štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

Do kohorty A budou zařazeni pacienti RAIR, R/M DTC s onemocněním vyvolaným dimery RAF.

Do kohorty B budou zařazeni pacienti ATC s onemocněním vyvolaným dimery RAF.

• Pouze kohorta A: Pacienti musí mít patologicky nebo cytologicky potvrzený diferencovaný karcinom štítné žlázy folikulárního původu (včetně papilárního karcinomu štítné žlázy, folikulárního karcinomu štítné žlázy, karcinomů z boltových buněk, špatně diferencovaného karcinomu štítné žlázy a jejich příslušných variant).
• Pouze skupina B: Pacienti musí mít anaplastický karcinom štítné žlázy.
• Potvrzení v laboratoři certifikované CLIA, že jeden z nádorů štítné žlázy pacienta (primární nádor, recidivující nádor nebo metastázy) má jednu z následujících genetických změn: mutace RAS, mutace NF1, přeuspořádání RET, přeuspořádání NTRK, přeuspořádání ALK, třída 2 nebo 3 Změny BRAF (mutace nebo přeuspořádání jiné než V600E/K).
• Pouze kohorta A: Důkaz progresivního onemocnění (např. přítomnost nové nebo rostoucí léze (lézí) na radiologickém zobrazení a/nebo nové nebo zhoršující se symptomy související s nádorem) během 14 měsíců od zařazení do studie.
• Pouze kohorta A: Pacienti musí mít recidivující nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní operaci nebo ozařování.
• Způsobilí budou pacienti s libovolným počtem předchozích terapií.
• Pacienti musí mít onemocnění měřitelné podle RECIST v1.1.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Pouze pro kohortu A: Pacienti nesměli mít nedávnou léčbu rakoviny štítné žlázy, jak je definována takto:

  • Žádná předchozí terapie RAI není povolena < 6 měsíců před zahájením terapie podle tohoto protokolu. Diagnostická studie využívající <10 mCi RAI se nepovažuje za terapii RAI
  • Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu.
  • Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena <4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu

• Pouze pro kohortu A: Pacienti musí mít onemocnění refrakterní na RAI, definované jako jedno z následujících:

  • Celková celoživotní dávka radiojódu > 600 mCi
  • Nádor, který na diagnostickém vyšetření radiojódem nevykazuje radiojód
  • Metastatická léze avidující radiojód, která progredovala navzdory léčbě radiojódem podané 6 měsíců nebo déle před vstupem do studie do studie. Pro indexové léze použité ke splnění tohoto vstupního kritéria neexistují žádná omezení velikosti
  • Přítomnost alespoň jedné fluorodeoxyglukózy (FDG) avidní léze.
• Pacienti musí být schopni polknout a ponechat si perorálně podané pilulky bez jakýchkoli klinicky významných gastrointestinálních abnormalit, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozím ošetřením alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupně ≤ 2.
• Pacienti musí mít k dispozici tkáň z primárního nádoru nebo metastáz pro korelační studie. Přijatelný je buď parafínový blok, nebo alespoň 20 neobarvených sklíček (ideální by bylo 30 neobarvených sklíček). (Pokud je k dispozici méně než dvacet nebarvených sklíček a není k dispozici parafínový blok, pacient se může zúčastnit podle uvážení zkoušejícího).
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí dvě výzkumné biopsie (a) maligních lézí. Nádorová tkáň získaná před souhlasem se studiem nebo léčbou v rámci standardní péče může být rovněž předložena místo provedení první biopsie před léčbou, pokud ji hlavní zkoušející uzná za dostatečné množství/kvalitu/včas. Pacienti mohou být osvobozeni od biopsie také v případě, že 1) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii usoudí, že žádný nádor není pro biopsii přístupný, 2) zkoušející nebo osoba provádějící biopsii se domnívá, že biopsie představuje pro pacienta příliš velké riziko (včetně pokud provedení biopsie povede k nepřijatelnému zpoždění terapie), nebo 3) pacienta nelze bezpečně vyjmout z antikoagulační terapie (pokud je třeba antikoagulační terapii dočasně pozastavit kvůli biopsii). Pokud je jediný nádor dostupný pro biopsii také jedinou lézí, kterou lze použít pro hodnocení odpovědi RECIST v1.1, pak může být pacient osvobozen od biopsie. Pokud zkoušející považuje druhou výzkumnou biopsii za vysoce rizikovou poté, co pacient dokončil první výzkumnou biopsii, může být pacient osvobozen od druhé biopsie. Biopsie lézí, které jsou v blízkosti jakýchkoli životně důležitých neurovaskulárních struktur, které lze považovat za vysoce rizikové postupy, nebudou biopsií.
• Výchozí QTc interval < 460 ms pro ženy a ≤ 450 ms pro muže s použitím Fredericina vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s blokádou pravého nebo levého raménka.
• Adekvátní srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory > 50 % podle echokardiografie (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofily ≥ 1000/μL
  • Krevní destičky ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN v nepřítomnosti antikoagulace nebo terapeutických hladin v přítomnosti antikoagulace.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l)
  • Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže)
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické metastázy v mozku vyžadující steroidy nebo jiné lokální intervence. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy alespoň 2 týdny před první dávkou studijní terapie a jsou neurologicky stabilní, bez známek dočasné progrese. Pacienti s novými asymptomatickými metastázami CNS zjištěnými během období screeningu musí podstoupit radiační terapii a/nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS. Po léčbě mohou být tito pacienti způsobilí, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria.
• Předchozí léčba inhibitorem MEK 1/2 nebo inhibitorem, který cílí na změny BRAF třídy II/třídy III nebo inhibitorem FAK (s výjimkou pacientů, kteří dostávali tyto terapie po definovanou dobu ke zvýšení aktivity radiojódu).
• Pacient, který podstoupil systémovou zkoumanou protinádorovou léčbu do 4 týdnů od první dávky studijní terapie.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (s výjimkou umístění cévního vstupu), menší chirurgický zákrok do 2 týdnů nebo paliativní radioterapie do 1 týdne od první dávky studovaného léku.
• Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin pro hlubokou žilní trombózu/plicní embolii by měli být převedeni na nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo přímá perorální antikoagulancia (DOAC).
• Současné užívání silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 (viz Příloha 1 v bodě 18). Pacienti by se měli během léčby zdržet konzumace grapefruitu, grapefruitové šťávy a třezalky tečkované a dalších léků (na předpis nebo bez něj), doplňků stravy, rostlinných přípravků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4
• Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů CYP2C9. Další pokyny najdete na https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu (P-gp). Další pokyny naleznete na https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pacienti s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
• Pacienti s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, jako je nitrooční tlak > 21 mmHg
• Pouze kohorta A: Symptomatické metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory (asymptomatické nebo léčené metastatické mozkové nebo leptomeningeální nádory jsou povoleny).
• Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou.
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B (pozitivní povrchový antigen HBV).
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C (HCV). Testování na HIV nebo hepatitidu C před zahájením léčby studovaným lékem se nevyžaduje. Pokud má pacient v anamnéze léčenou HCV, pak je k potvrzení vymizení infekce vyžadována virová zátěž.
• Známý těžký akutní respirační syndrom koronavirem 2 SARS-Cov2 infekce (klinické příznaky) ≤ 28 dní před první dávkou studijní terapie.
• Anamnéza rabdomyolýzy.
• Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.
• Jedinci s neschopností polykat perorální léky nebo se zhoršenou gastrointestinální absorpcí v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev
• Jakýkoli jiný zdravotní stav (např. srdeční, gastrointestinální, plicní, psychiatrický, neurologický, genetický atd.), který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta nepřijatelně vysokému riziku toxicity.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti s přecitlivělostí na mannitol, stearát hořečnatý, skořápky HPMC (hydroxypropylmethylcelulóza).