Um estudo de Avutometinibe e Defactinibe em pessoas com câncer de tireoide

Critério de inclusão:

A Coorte A inscreverá pacientes RAIR, R/M DTC com doença causada por dímero RAF.

A Coorte B inscreverá pacientes ATC com doença causada por dímero RAF.

• Apenas Coorte A: os pacientes devem ter câncer diferenciado de tireoide de origem folicular confirmado patologicamente ou citologicamente (incluindo carcinoma papilar de tireoide, carcinoma folicular de tireoide, carcinomas de células Hurtle, carcinoma de tireoide pouco diferenciado e suas respectivas variantes).
• Apenas coorte B: os pacientes devem ter carcinoma anaplásico da tireoide.
• Confirmação em um laboratório certificado pela CLIA de que um dos tumores da tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástases) possui uma das seguintes alterações genéticas: mutação RAS, mutação NF1, rearranjo RET, rearranjo NTRK, rearranjo ALK, Classe 2 ou 3 Alterações BRAF (mutações ou rearranjos não-V600E/K).
• Apenas Coorte A: Evidência de doença progressiva (por ex. presença de lesão(ões) nova(s) ou crescente(s) em imagens radiológicas e/ou sintomas novos ou agravamento relacionados ao tumor) dentro de 14 meses após a inscrição no estudo.
• Apenas Coorte A: os pacientes devem ter doença recorrente ou metastática não passível de cirurgia curativa ou radiação.
• Pacientes com qualquer número de terapias anteriores serão elegíveis.
• Os pacientes devem ter doença mensurável RECIST v1.1.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Apenas para a Coorte A: os pacientes não devem ter recebido tratamento recente para câncer de tireoide, conforme definido como:

  • Nenhuma terapia anterior de RAI é permitida <6 meses antes do início da terapia neste protocolo. Um estudo diagnóstico usando <10 mCi de RAI não é considerado terapia com RAI
  • Nenhuma radioterapia por feixe externo <4 semanas antes do início da terapia neste protocolo.
  • Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) é permitida <4 semanas antes do início da terapia neste protocolo

• Apenas para a Coorte A: os pacientes devem ter doença refratária à radioiodo, definida como um dos seguintes:

  • Dose total de radioiodo ao longo da vida > 600 mCi
  • Um tumor que não é ávido por radioiodo em uma varredura diagnóstica com radioiodo realizada
  • Uma lesão metastática ávida por radioiodo que progrediu apesar do tratamento com radioiodo administrado 6 meses ou mais antes da entrada no estudo. Não há limitações de tamanho para as lesões índice usadas para satisfazer este critério de entrada
  • A presença de pelo menos uma lesão ávida por fluorodesoxiglicose (FDG).
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter comprimidos administrados por via oral sem quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores até pelo menos Grau 1 pelo CTCAE v 5.0. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2.
• Os pacientes devem ter tecido do tumor primário ou metástases disponíveis para estudos correlativos. Um bloco de parafina ou pelo menos 20 lâminas não coradas são aceitáveis ​​(30 lâminas não coradas seriam o ideal). (Se menos de vinte lâminas não coradas estiverem disponíveis e um bloco de parafina não estiver disponível, o paciente poderá participar a critério do investigador).
• Os pacientes devem concordar em se submeter a duas biópsias de pesquisa de (a) lesão(ões) maligna(s). Tecido tumoral obtido antes do consentimento do estudo ou tratamento como parte do tratamento padrão também pode ser enviado no lugar da realização da primeira biópsia pré-tratamento se o investigador principal considerar que é de quantidade/qualidade/oportunidade suficientes. Os pacientes também podem estar isentos da biópsia se 1) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia julgar que nenhum tumor está acessível para biópsia, 2) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia achar que a biópsia representa um risco muito grande para o paciente (incluindo se a realização da biópsia resultar em um atraso inaceitável na terapia), ou 3) o paciente não puder ser removido com segurança da terapia anticoagulante (se a terapia anticoagulante precisar ser temporariamente suspensa para o procedimento de biópsia). Se o único tumor acessível para biópsia for também a única lesão que pode ser usada para avaliação da resposta RECIST v1.1, o paciente poderá estar isento da biópsia. Se o investigador considerar uma segunda biópsia de pesquisa de alto risco após o paciente ter concluído a primeira biópsia de pesquisa, o paciente pode estar isento da segunda biópsia. Biópsias de lesões próximas a quaisquer estruturas neurovasculares vitais que possam ser consideradas procedimentos de alto risco não serão biopsiadas.
• Intervalo QTc basal <460 ms para mulheres e ≤450 ms para homens usando a fórmula de correção QT de Frederica. NOTA: Este critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo direito ou esquerdo.
• Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo> 50% por ecocardiografia (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

  • leucócitos ≥ 2.000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN (de < 5x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN na ausência de anticoagulação ou níveis terapêuticos na presença de anticoagulação.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L)
  • Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo)
  • CrCl feminina = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL
  • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais sintomáticas que requerem esteróides ou outras intervenções locais. Pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, tiverem descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo , e estão neurologicamente estáveis, sem evidência de progressão provisória. Pacientes com novas metástases assintomáticas no SNC detectadas durante o período de triagem devem receber radioterapia e/ou cirurgia para metástases no SNC. Após o tratamento, esses pacientes podem ser elegíveis se todos os outros critérios forem atendidos.
• Terapia anterior com um inibidor de MEK 1/2 ou um inibidor direcionado a alterações BRAF Classe II/Classe III ou um inibidor FAK (com exceção de pacientes que receberam essas terapias por um período de tempo definido para aumentar a atividade do radioiodo).
• Paciente que recebeu terapia anticâncer experimental sistêmica dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (excluindo colocação de acesso vascular), cirurgia menor dentro de 2 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 1 semana após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Tratamento com varfarina. Pacientes em uso de varfarina para trombose venosa profunda/embolia pulmonar devem ser convertidos para heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs).
• Utilização concomitante de inibidores e indutores potentes do CYP3A4 (ver Apêndice 1 na Secção 18). Os pacientes devem evitar o consumo de toranja, suco de toranja e erva de São João e outros medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 durante o tratamento.
• Uso concomitante de inibidores ou indutores fortes do CYP2C9. Para orientações adicionais, consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Uso concomitante de inibidores ou indutores fortes da glicoproteína P (P-gp). Para obter orientação adicional, consulte https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
• Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, como pressão intraocular > 21 mmHg
• Coorte A apenas: tumores cerebrais metastáticos sintomáticos ou leptomeníngeos (tumores cerebrais metastáticos ou leptomeníngeos assintomáticos ou tratados são permitidos).
• Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva.
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B (antígeno de superfície do VHB positivo).
• O sujeito é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C ativo (HCV). Não é necessário testar para HIV ou Hepatite C antes do início do medicamento do estudo. Se um paciente tiver histórico conhecido de VHC tratado, será necessária uma carga viral para confirmar a eliminação da infecção.
• Síndrome respiratória aguda grave conhecida, infecção por coronavírus 2 SARS-Cov2 (sintomas clínicos) ≤28 dias antes da primeira dose da terapia do estudo.
• História de rabdomiólise.
• Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, história prévia de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.
• Indivíduos com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa
• Qualquer outra condição médica (por exemplo, cardíaca, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, genética, etc.) que, na opinião do Investigador, coloque o paciente em risco inaceitavelmente alto de toxicidade.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• Pacientes com hipersensibilidade ao manitol, estearato de magnésio, cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose)