Az avutometinib és a defactinib vizsgálata pajzsmirigyrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

Az A kohorsz RAIR, R/M DTC-s betegeket vesz fel, akiknek RAF-dimer-vezérelt betegsége van.

A B kohorsz RAF-dimer-vezérelt betegségben szenvedő ATC-betegeket von be.

• Csak A kohorsz: A betegeknek patológiásan vagy citológiailag igazolt, follikuláris eredetű differenciált pajzsmirigyrákban kell állniuk (beleértve a papilláris pajzsmirigykarcinómát, a follikuláris pajzsmirigykarcinómát, a hurthle sejtes karcinómát, a rosszul differenciált pajzsmirigykarcinómát és ezek megfelelő változatait).
• Csak B kohorsz: A betegeknek anaplasztikus pajzsmirigykarcinómában kell szenvedniük.
• CLIA tanúsított laboratóriumban történt megerősítés, hogy a páciens egyik pajzsmirigydaganatában (elsődleges daganat, visszatérő daganat vagy áttétek) a következő genetikai elváltozások valamelyike ​​van: RAS mutáció, NF1 mutáció, RET átrendeződés, NTRK átrendeződés, ALK átrendeződés, 2. vagy 3. osztály BRAF elváltozások (nem V600E/K mutációk vagy átrendeződések).
• Csak az A kohorsz: Progresszív betegség bizonyítéka (pl. új vagy növekvő elváltozás(ok) jelenléte a radiológiai képalkotáson és/vagy új vagy súlyosbodó tumorral kapcsolatos tünetek) a vizsgálatba való felvételtől számított 14 hónapon belül.
• Csak az A kohorsz: A betegeknek ismétlődő vagy áttétes betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy besugárzásra.
• Azok a betegek, akik tetszőleges számú korábbi terápiát kaptak, jogosultak.
• A betegeknek RECIST v1.1 mérhető betegségben kell szenvedniük.
• Életkor ≥ 18 év.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.

• Csak az A kohorsz esetében: A betegek nem részesültek a közelmúltban pajzsmirigyrák kezelésben az alábbiak szerint:

  • Korábbi RAI-terápia nem megengedett a terápia megkezdése előtt 6 hónappal ebben a protokollban. A 10 mCi-nél kisebb RAI-t használó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető RAI-terápiának
  • Nincs külső sugárterápia <4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban.
  • Kemoterápia vagy célzott terápia (pl. tirozin-kináz gátló) nem megengedett kevesebb mint 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban

• Csak az A kohorsz esetében: A betegeknek RAI-refrakter betegségben kell szenvedniük, amelyet az alábbiak egyikeként határoznak meg:

  • A radiojód teljes élettartama alatti dózisa > 600 mCi
  • Olyan daganat, amely a radiojód-diagnosztikai vizsgálat során nem érzékeny a radiojód iránt
  • Radiojód iránt érzékeny metasztatikus lézió, amely a vizsgálatba való felvétel előtt legalább 6 hónappal radiojód-kezelés ellenére progrediált. A belépési feltételnek való megfeleléshez használt index-léziókra nincs méretkorlátozás
  • Legalább egy fluor-dezoxiglükóz (FDG) szenvedélyes lézió jelenléte.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy lenyeljék és megtartsák az orálisan beadott tablettákat anélkül, hogy klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek lépnének fel, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Megfelelő felépülés a korábbi kezelésekkel kapcsolatos toxicitásokból legalább 1. fokozatig a CTCAE v 5.0 segítségével. Ez alól kivételt képez az alopecia és a perifériás neuropátia ≤ 2 fokozata.
• A betegeknek rendelkezniük kell az elsődleges daganatból származó szövetekkel vagy metasztázisokkal a korrelatív vizsgálatokhoz. Egy paraffin blokk vagy legalább 20 festetlen tárgylemez elfogadható (30 festetlen tárgy lenne az ideális). (Ha húsznál kevesebb festetlen tárgylemez áll rendelkezésre, és nem áll rendelkezésre paraffinblokk, a páciens a vizsgáló döntése alapján részt vehet a vizsgálaton).
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy két kutatási biopszián esnek át (a) rosszindulatú elváltozás(ok)ról. A vizsgálati beleegyezés vagy a standard ellátás részeként végzett kezelés előtt nyert daganatszövet is benyújtható az első kezelés előtti biopszia helyett, ha azt a vezető vizsgáló megfelelő mennyiségű/minőségű/időszerűnek ítéli. A betegek akkor is mentesülhetnek a biopszia alól, ha 1) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy ítéli meg, hogy a biopsziához nem lehet hozzáférni a daganathoz, 2) a vizsgáló vagy a biopsziát végző személy úgy érzi, hogy a biopszia túl nagy kockázatot jelent a betegre (beleértve ha a biopszia lefolytatása a terápia elfogadhatatlan késését eredményezi), vagy 3) a beteget nem lehet biztonságosan eltávolítani az antikoaguláns kezelésből (ha a véralvadásgátló kezelést átmenetileg fel kell függeszteni a biopsziás eljáráshoz). Ha az egyetlen biopsziára hozzáférhető daganat egyben az egyetlen elváltozás, amely felhasználható a RECIST v1.1 válasz értékeléséhez, akkor a beteg mentesülhet a biopszia alól. Ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy egy második kutatási biopszia nagy kockázattal jár, miután a páciens befejezte az első kutatási biopsziát, a beteg mentesülhet a második biopszia alól. Az olyan léziók biopsziájából, amelyek a nagy kockázatú eljárásnak tekinthető létfontosságú neurovaszkuláris struktúrák közelében vannak, nem vesznek biopsziát.
• A kiindulási QTc intervallum < 460 ms nőknél és ≤ 450 ms férfiaknál Frederica QT korrekciós képletével. MEGJEGYZÉS: Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknek jobb vagy bal oldali köteg-elágazása van.
• Megfelelő szívműködés a bal kamrai ejekciós frakcióval >50% echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) végzett vizsgálattal.

• A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrophilek ≥ 1000/μL
  • Vérlemezkék ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél)
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
  • A nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 és a parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5 x ULN véralvadásgátló hiányában vagy terápiás szintek véralvadásgátló jelenlétében.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/L)
  • Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet alkalmazzuk)
  • Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
  • Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó agyi metasztázisok, amelyek szteroidokat vagy más helyi beavatkozást igényelnek. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak arra, hogy befejezték a kezelést és felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból a vizsgálatba lépés előtt, és a vizsgálati terápia első adagja előtt legalább 2 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést ezen áttétek miatt. , és neurológiailag stabilak, átmeneti progresszió jele nélkül. A szűrési időszakban új, tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknek sugárkezelést és/vagy műtétet kell végezni a központi idegrendszeri áttétek miatt. A kezelést követően ezek a betegek jogosultak lehetnek, ha minden egyéb kritérium teljesül.
• MEK 1/2 gátlóval vagy olyan gátlóval, amely II. osztályú/III. osztályú BRAF-elváltozásokat céloz, vagy FAK-inhibitorral végzett korábbi kezelés (kivéve azokat a betegeket, akik meghatározott ideig kapták ezeket a kezeléseket a radiojódaktivitás fokozása érdekében).
• Olyan beteg, aki a vizsgálati terápia első adagját követő 4 héten belül szisztémás vizsgálati rákellenes kezelésben részesült.
• Nagy műtét 4 héten belül (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését), kisebb műtét 2 héten belül vagy palliatív sugárterápia a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 1 héten belül.
• Kezelés warfarinnal. A mélyvénás trombózis/tüdőembólia miatt warfarint szedő betegeket alacsony molekulatömegű heparinra (LMWH) vagy direkt orális antikoagulánsra (DOAC) kell átállítani.
• Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazása (lásd a 18. pont 1. függelékét). A betegeknek tartózkodniuk kell a grapefruit, a grapefruitlé és az orbáncfű, valamint egyéb gyógyszerek (vényre felírt vagy anélkül), kiegészítők, gyógynövénykészítmények vagy olyan élelmiszerek fogyasztásától, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et a kezelés alatt.
• Erős CYP2C9 inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása. További útmutatásért lásd: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása. További útmutatásért lásd: https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében glaukóma szerepel, retina véna elzáródása (RVO), az RVO-ra hajlamosító tényezők, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást, a nem kontrollált cukorbetegséget.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében retinapatológia szerepel, vagy olyan látható retinapatológiára utaló jelek vannak, amelyek az RVO kockázati tényezőjének tekinthetők, például 21 Hgmm feletti szemnyomás
• Csak A kohorsz: Tünetekkel járó metasztatikus agy- vagy leptomeningeális daganatok (tünetmentes vagy kezelt áttétes agy- vagy leptomeningeális daganatok megengedettek).
• A kezelésre nem reagáló hypertonia olyan szisztolés >140 Hgmm és/vagy diasztolés >90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel.
• Aktív hepatitis B fertőzésben (HBV felületi antigén pozitív) szenvedő betegek.
• Az alanyról ismert, hogy pozitív a humán immunhiány vírusra (HIV) vagy az aktív hepatitis C vírusra (HCV). A vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt nem szükséges HIV- vagy hepatitis C-tesztet végezni. Ha a betegnek ismert a kezelt HCV kórtörténete, akkor vírusterhelés szükséges a fertőzés megszűnésének megerősítéséhez.
• Ismert súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 SARS-Cov2 fertőzés (klinikai tünetek) ≤28 nappal a vizsgálati terápia első adagja előtt.
• Rhabdomyolysis története.
• Egyidejű pangásos szívelégtelenség, korábbi III/IV. osztályú szívbetegség (New York Heart Association [NYHA]), szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy súlyos obstruktív tüdőbetegség.
• Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy a gyomor-bélrendszeri felszívódás károsodott gyomoreltávolítás vagy aktív gyulladásos bélbetegség miatt
• Bármilyen egyéb egészségügyi állapot (pl. szív-, gasztrointesztinális, tüdő-, pszichiátriai, neurológiai, genetikai stb.), amely a Vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlanul magas toxicitási kockázatnak tenné ki a beteget.
• Terhes vagy szoptató betegek.
• Mannittal, magnézium-sztearáttal, HPMC (hidroxipropil-metil-cellulóz) héjjal szemben túlérzékeny betegek