Badanie awutometynibu i defactinibu u osób chorych na raka tarczycy

Kryteria przyjęcia:

Do kohorty A włączeni zostaną pacjenci z RAIR, R/M DTC z chorobą wynikającą z dimerów RAF.

Do kohorty B zostaną włączeni pacjenci z ATC z chorobą wynikającą z dimerów RAF.

• Tylko kohorta A: Pacjenci muszą mieć patologicznie lub cytologicznie potwierdzonego zróżnicowanego raka tarczycy pochodzenia pęcherzykowego (w tym raka brodawkowatego tarczycy, raka pęcherzykowego tarczycy, raka z komórek Hurthle'a, słabo zróżnicowanego raka tarczycy i ich odpowiednich wariantów).
• Tylko kohorta B: Pacjenci muszą cierpieć na raka anaplastycznego tarczycy.
• Potwierdzenie w laboratorium certyfikowanym CLIA, że jeden z guzów tarczycy pacjenta (guz pierwotny, guz nawrotowy lub przerzuty) posiada jedną z następujących zmian genetycznych: mutacja RAS, mutacja NF1, przegrupowanie RET, przegrupowanie NTRK, przegrupowanie ALK, klasa 2 lub 3 Zmiany BRAF (mutacje lub rearanżacje inne niż V600E/K).
• Tylko kohorta A: dowody na postępującą chorobę (np. obecność nowych lub rosnących zmian w badaniu radiologicznym i (lub) nowe lub nasilające się objawy związane z nowotworem) w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania.
• Tylko kohorta A: Pacjenci muszą cierpieć na chorobę nawrotową lub z przerzutami, której nie można poddać leczeniu chirurgicznemu lub radioterapii.
• Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli dowolną liczbę wcześniejszych terapii.
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną w oparciu o RECIST v1.1.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

• Tylko dla kohorty A: Pacjenci nie mogli być ostatnio leczeni z powodu raka tarczycy zdefiniowanego jako:

  • Żadna wcześniejsza terapia RAI nie jest dozwolona na okres < 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu. Badanie diagnostyczne z zastosowaniem <10 mCi RAI nie jest uważane za terapię RAI
  • Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu.
  • Żadna chemioterapia ani terapia celowana (np. inhibitor kinazy tyrozynowej) nie jest dozwolona w okresie <4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu

• Tylko dla kohorty A: Pacjenci muszą cierpieć na chorobę oporną na RAI, zdefiniowaną jako jedno z poniższych:

  • Całkowita życiowa dawka radiojodu > 600 mCi
  • Guz, który nie jest radioaktywny, co stwierdzono w wykonanym diagnostyce radiojodowej
  • Zmiana przerzutowa radiojodu, która uległa progresji pomimo leczenia radiojodem stosowanym przez 6 miesięcy lub dłużej przed włączeniem do badania. Nie ma ograniczeń dotyczących wielkości zmian wskaźnikowych stosowanych w celu spełnienia tego kryterium wpisu
  • Obecność co najmniej jednej zmiany wrażliwej na fluorodeoksyglukozę (FDG).
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać tabletki podawane doustnie bez żadnych klinicznie istotnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zaburzać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Odpowiednie ustąpienie toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem co najmniej do stopnia 1 według CTCAE wersja 5.0. Wyjątkiem są łysienie i neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2.
• Pacjenci muszą mieć dostępną tkankę guza pierwotnego lub przerzutów do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest blok parafinowy lub co najmniej 20 niezabarwionych preparatów (idealnie byłoby 30 niezabarwionych preparatów). (Jeśli dostępnych jest mniej niż dwadzieścia niewybarwionych preparatów i nie jest dostępny bloczek parafinowy, pacjent może wziąć udział w badaniu według uznania badacza).
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się dwóm biopsjom badawczym zmian złośliwych. Tkankę nowotworową uzyskaną przed zgodą na badanie lub leczeniem w ramach standardowej opieki można również przedłożyć zamiast wykonania pierwszej biopsji poprzedzającej leczenie, jeśli główny badacz uzna, że ​​jest ona wystarczająca pod względem ilości/jakości/terminowości. Pacjenci mogą być również zwolnieni z biopsji, jeśli 1) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​żaden guz nie nadaje się do biopsji, 2) badacz lub osoba wykonująca biopsję uzna, że ​​biopsja stwarza zbyt duże ryzyko dla pacjenta (w tym jeżeli wykonanie biopsji będzie skutkować niedopuszczalnym opóźnieniem w leczeniu), lub 3) nie można bezpiecznie odstawić pacjenta od leczenia przeciwzakrzepowego (w przypadku konieczności czasowego wstrzymania leczenia przeciwzakrzepowego na czas zabiegu biopsji). Jeżeli jedyny guz dostępny do biopsji jest jednocześnie jedyną zmianą, którą można wykorzystać do oceny odpowiedzi RECIST v1.1, pacjent może zostać zwolniony z biopsji. Jeżeli badacz uzna, że ​​druga biopsja badawcza wiąże się z wysokim ryzykiem po ukończeniu przez pacjenta pierwszej biopsji badawczej, pacjent może zostać zwolniony z drugiej biopsji. Biopsje zmian znajdujących się w pobliżu ważnych struktur nerwowo-naczyniowych, które można uznać za procedury wysokiego ryzyka, nie będą poddawane biopsji.
• Wyjściowy odstęp QTc < 460 ms dla kobiet i ≤ 450 ms dla mężczyzn, stosując wzór korekcji odstępu QT Frederiki. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy pacjentów z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.
• Prawidłowa czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory > 50% stwierdzoną echokardiografią (ECHO) lub badaniem wielobramkowym (MUGA).

• Wyniki badań laboratoryjnych przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria:

  • Liczba leukocytów ≥ 2000/µL
  • Neutrofile ≥ 1000/μL
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^3 /μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl
  • AspAT/ALT ≤ 2,5 x GGN (z < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dl)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x GGN w przypadku braku antykoagulacji lub poziomów terapeutycznych w obecności antykoagulacji.
  • Albumina ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l)
  • Fosokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (w przypadku zastosowania poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • Kobieta CrCl = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
  • Mężczyzna CrCl = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dL

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów lub innych interwencji miejscowych. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów na co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanej terapii i są stabilne neurologicznie, bez oznak przejściowej progresji. Pacjenci z nowymi, bezobjawowymi przerzutami do OUN wykrytymi w okresie przesiewowym muszą zostać poddani radioterapii i (lub) operacji z powodu przerzutów do OUN. Po leczeniu pacjenci ci mogą się kwalifikować, jeśli spełnią wszystkie pozostałe kryteria.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK 1/2 lub inhibitorem ukierunkowanym na zmiany BRAF klasy II/klasy III lub inhibitorem FAK (z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali tę terapię przez określony czas w celu zwiększenia aktywności radiojodu).
• Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe eksperymentalne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni lub paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki badanego leku.
• Leczenie warfaryną. U pacjentów przyjmujących warfarynę z powodu zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej należy przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 (patrz Załącznik 1 w punkcie 18). Podczas leczenia pacjenci powinni powstrzymać się od spożywania grejpfrutów, soku grejpfrutowego i dziurawca zwyczajnego oraz innych leków (na receptę lub bez), suplementów, leków ziołowych lub pokarmów będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP2C9. Dodatkowe wytyczne można znaleźć na stronie https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów glikoproteiny P (P-gp). Dodatkowe wskazówki można znaleźć na stronie https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
• Pacjenci z patologią siatkówki w wywiadzie lub z objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, takiej jak ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg
• Tylko kohorta A: Objawowe guzy mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych z przerzutami (dopuszczalne są bezobjawowe lub leczone przerzutowe nowotwory mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych).
• Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej.
• Pacjenci z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy HBV).
• Wiadomo, że osobnik ma wynik pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Nie jest wymagane wykonanie badania na obecność wirusa HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Jeśli u pacjenta w przeszłości leczono HCV, wymagane jest oznaczenie wiremii, aby potwierdzić ustąpienie zakażenia.
• Znane zakażenie wirusem SARS-Cov2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (objawy kliniczne) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia rabdomiolizy.
• Współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, choroba serca w wywiadzie klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu, niestabilna dławica piersiowa lub ciężka obturacyjna choroba płuc.
• Pacjenci niemożliwi połykania leków doustnych lub z zaburzeniami wchłaniania z przewodu pokarmowego w wyniku resekcji żołądka lub czynnego zapalenia jelit
• Wszelkie inne schorzenia (np. kardiologiczne, żołądkowo-jelitowe, płucne, psychiatryczne, neurologiczne, genetyczne itp.), które w opinii Badacza narażają pacjenta na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Pacjenci z nadwrażliwością na mannitol, stearynian magnezu, otoczki HPMC (hydroksypropylometyloceluloza).