Een onderzoek naar avumetinib en defactinib bij mensen met schildklierkanker

Inclusiecriteria:

Cohort A zal RAIR- en R/M DTC-patiënten met door RAF-dimeer veroorzaakte ziekte inschrijven.

Cohort B zal ATC-patiënten met door RAF-dimeer veroorzaakte ziekte inschrijven.

• Alleen cohort A: Patiënten moeten pathologisch of cytologisch bevestigde gedifferentieerde schildklierkanker van folliculaire oorsprong hebben (waaronder papillair schildkliercarcinoom, folliculair schildkliercarcinoom, wondcelcarcinoom, slecht gedifferentieerd schildkliercarcinoom en hun respectieve varianten).
• Alleen cohort B: Patiënten moeten anaplastisch schildkliercarcinoom hebben.
• Bevestiging in een CLIA-gecertificeerd laboratorium dat een van de schildkliertumoren van de patiënt (primaire tumor, terugkerende tumor of metastasen) een van de volgende genetische veranderingen vertoont: RAS-mutatie, NF1-mutatie, RET-herschikking, NTRK-herschikking, ALK-herschikking, klasse 2 of 3 BRAF-wijzigingen (niet-V600E/K-mutaties of herschikkingen).
• Alleen cohort A: bewijs van progressieve ziekte (bijv. aanwezigheid van nieuwe of groeiende laesie(s) op radiologische beeldvorming en/of nieuwe of verergering van tumorgerelateerde symptomen) binnen 14 maanden na deelname aan het onderzoek.
• Alleen cohort A: Patiënten moeten een recidiverende of gemetastaseerde ziekte hebben die niet vatbaar is voor curatieve chirurgie of bestraling.
• Patiënten met een willekeurig aantal eerdere therapieën komen in aanmerking.
• Patiënten moeten een meetbare RECIST v1.1-ziekte hebben.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

• Alleen voor cohort A: Patiënten mogen niet recentelijk zijn behandeld voor schildklierkanker zoals gedefinieerd als:

  • Eerdere RAI-therapie is niet toegestaan ​​<6 maanden vóór aanvang van de behandeling volgens dit protocol. Een diagnostisch onderzoek met <10 mCi RAI wordt niet als RAI-therapie beschouwd
  • Geen uitwendige bestralingstherapie <4 weken vóór aanvang van de therapie volgens dit protocol.
  • Er is geen chemotherapie of gerichte therapie (bijv. tyrosinekinaseremmer) toegestaan ​​<4 weken vóór aanvang van de behandeling volgens dit protocol

• Alleen voor cohort A: Patiënten moeten een RAI-refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Totale levenslange dosis radioactief jodium > 600 mCi
  • Bij een tumor die niet radioactief is, wordt een diagnostische scan met radioactief jodium uitgevoerd
  • Een metastatische laesie die gepaard gaat met radioactief jodium en die verergerde ondanks behandeling met radioactief jodium die zes maanden of langer vóór deelname aan het onderzoek werd gegeven. Er zijn geen beperkingen qua grootte voor de indexlaesies die worden gebruikt om aan dit toelatingscriterium te voldoen
  • De aanwezigheid van ten minste één fluorodeoxyglucose (FDG) enthousiaste laesie.
• Patiënten moeten oraal toegediende pillen kunnen doorslikken en vasthouden zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of de darmen.
• Voldoende herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste graad 1 volgens CTCAE v 5.0. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2.
• Patiënten moeten weefsel van de primaire tumor of metastasen beschikbaar hebben voor correlatieve onderzoeken. Een paraffineblok of minstens 20 ongekleurde objectglaasjes zijn aanvaardbaar (30 ongekleurde objectglaasjes zouden ideaal zijn). (Als er minder dan twintig ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn en er geen paraffineblok beschikbaar is, kan de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker deelnemen).
• Patiënten moeten akkoord gaan met het ondergaan van twee onderzoeksbiopten van (een) kwaadaardige laesie(s). Tumorweefsel dat is verkregen vóór toestemming voor het onderzoek of behandeling als onderdeel van de zorgstandaard, kan ook worden ingediend ter vervanging van de eerste biopsie voorafgaand aan de behandeling, als de hoofdonderzoeker van mening is dat dit van voldoende kwantiteit/kwaliteit/tijdigheid is. Patiënten kunnen ook worden vrijgesteld van een biopsie als 1) de onderzoeker of de persoon die de biopsie uitvoert oordeelt dat er geen tumor toegankelijk is voor een biopsie, 2) de onderzoeker of de persoon die de biopsie uitvoert van mening is dat de biopsie een te groot risico voor de patiënt inhoudt (waaronder als het uitvoeren van de biopsie zal resulteren in een onaanvaardbare vertraging van de therapie), of 3) de patiënt niet veilig kan worden verwijderd van de antistollingstherapie (als de antistollingstherapie tijdelijk moet worden onderbroken voor de biopsieprocedure). Als de enige tumor die toegankelijk is voor biopsie ook de enige laesie is die kan worden gebruikt voor RECIST v1.1-responsevaluatie, kan de patiënt worden vrijgesteld van biopsie. Als de onderzoeker van mening is dat een tweede onderzoeksbiopsie een hoog risico inhoudt nadat een patiënt de eerste onderzoeksbiopsie heeft voltooid, kan de patiënt worden vrijgesteld van de tweede biopsie. Er wordt geen biopt genomen van biopsieën van laesies die zich in de buurt van vitale neurovasculaire structuren bevinden die als procedures met een hoog risico kunnen worden beschouwd.
• Basislijn QTc-interval < 460 ms voor vrouwen en ≤ 450 ms voor mannen met behulp van Frederica's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een rechter- of linkerbundeltakblok.
• Adequate hartfunctie met linkerventrikelejectiefractie >50% door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisition (MUGA) scan.

• Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrofielen ≥ 1000/μl
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x10^3/μl
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN (van < 5x ULN bij patiënten met levermetastasen)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het Gilbert-syndroom, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x ULN bij afwezigheid van antistolling of therapeutische niveaus bij aanwezigheid van antistolling.
  • Albumine ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l)
  • Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min (bij gebruik van de onderstaande Cockcroft-Gault-formule)
  • Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dl
  • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dl

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden of andere lokale interventies nodig zijn. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van bestralingstherapie of een operatie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, en de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie hebben stopgezet. en zijn neurologisch stabiel, zonder bewijs van tussentijdse progressie. Patiënten bij wie tijdens de screeningsperiode nieuwe asymptomatische CZS-metastasen worden ontdekt, moeten voor de CZS-metastasen bestralingstherapie en/of een operatie ondergaan. Na de behandeling komen deze patiënten mogelijk in aanmerking als aan alle andere criteria wordt voldaan.
• Voorafgaande therapie met een MEK 1/2-remmer of een remmer die zich richt op Klasse II/Klasse III BRAF-veranderingen of een FAK-remmer (met uitzondering van patiënten die deze therapieën gedurende een bepaalde periode hebben gekregen om de activiteit van radioactief jodium te verbeteren).
• Patiënt die binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoekstherapie systemische onderzoekstherapie tegen kanker heeft gehad.
• Grote operatie binnen 4 weken (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), kleine operatie binnen 2 weken, of palliatieve radiotherapie binnen 1 week na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Behandeling met warfarine. Patiënten die warfarine gebruiken voor diepe veneuze trombose/longembolie moeten worden omgezet naar laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) of directe orale anticoagulantia (DOAC's).
• Gelijktijdig gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4 (zie bijlage 1 in rubriek 18). Patiënten moeten tijdens de behandeling afzien van de consumptie van grapefruit, grapefruitsap en sint-janskruid en andere medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidengeneesmiddelen of voedingsmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP2C9-remmers of -inductoren. Voor aanvullende richtlijnen, zie https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Gelijktijdig gebruik van sterke P-glycoproteïne(P-gp)-remmers of -inductoren. Voor aanvullende richtlijnen, zie https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die als een risicofactor voor RVO wordt beschouwd, zoals een intraoculaire druk > 21 mmHg
• Alleen cohort A: Symptomatische metastatische hersen- of leptomeningeale tumoren (asymptomatische of behandelde metastatische hersen- of leptomeningeale tumoren zijn toegestaan).
• Behandelingsresistente hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch >90 mmHg die niet onder controle kan worden gehouden door antihypertensieve therapie.
• Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie (HBV-oppervlakteantigeen-positief).
• Het is bekend dat de patiënt positief is voor het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) of het actieve Hepatitis C Virus (HCV). Testen op HIV of Hepatitis C vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel is niet vereist. Als een patiënt een voorgeschiedenis heeft van behandelde HCV, is een virale lading vereist om de klaring van de infectie te bevestigen.
• Bekend ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 SARS-Cov2-infectie (klinische symptomen) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie.
• Geschiedenis van rabdomyolyse.
• Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina of ernstige obstructieve longziekte.
• Personen met het onvermogen om orale medicatie door te slikken of een verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmziekte
• Elke andere medische aandoening (bijvoorbeeld cardiale, gastro-intestinale, long-, psychiatrische, neurologische, genetische, enz.) die naar de mening van de onderzoeker de patiënt een onaanvaardbaar hoog risico op toxiciteit zou opleveren.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten met overgevoeligheid voor mannitol, magnesiumstearaat, HPMC-omhulsels (hydroxypropylmethylcellulose)