En undersøgelse af Avutometinib og Defactinib hos mennesker med kræft i skjoldbruskkirtlen

Inklusionskriterier:

Kohorte A vil indskrive RAIR, R/M DTC-patienter med RAF dimer-drevet sygdom.

Kohorte B vil indskrive ATC-patienter med RAF dimer-drevet sygdom.

• Kun kohorte A: Patienter skal have patologisk eller cytologisk bekræftet differentieret skjoldbruskkirtelkræft af follikulær oprindelse (inklusive papillært skjoldbruskkirtelcarcinom, follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom, hurthlecellekarcinomer, dårligt differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom og deres respektive varianter).
• Kun kohorte B: Patienter skal have anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom.
• Bekræftelse i et CLIA-certificeret laboratorium af, at en af ​​patientens skjoldbruskkirteltumorer (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastaser) har en af ​​følgende genetiske ændringer: RAS-mutation, NF1-mutation, RET-omlejring, NTRK-omlejring, ALK-omlejring, Klasse 2 eller 3 BRAF-ændringer (ikke-V600E/K-mutationer eller omlejringer).
• Kun kohorte A: Bevis på progressiv sygdom (f.eks. tilstedeværelse af nye eller voksende læsioner på røntgenologisk billeddannelse og/eller nye eller forværrede tumorrelaterede symptomer) inden for 14 måneder efter tilmelding til undersøgelsen.
• Kun kohorte A: Patienter skal have tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
• Patienter med et hvilket som helst antal tidligere behandlinger vil være berettigede.
• Patienter skal have RECIST v1.1 målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.

• Kun for kohorte A: Patienter må ikke have haft nylig behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  • Ingen forudgående RAI-behandling er tilladt <6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. En diagnostisk undersøgelse med <10 mCi RAI betragtes ikke som RAI-terapi
  • Ingen ekstern strålebehandling <4 uger før påbegyndelse af terapi på denne protokol.
  • Ingen kemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt <4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol

• Kun for kohorte A: Patienter skal have RAI-refraktær sygdom, defineret som en af ​​følgende:

  • Total livstidsdosis af radioaktivt jod > 600 mCi
  • En tumor, der ikke er radioiod-ivrig på en diagnostisk radiojodscanning udført
  • En radiojod-ivrig metastatisk læsion, som udviklede sig på trods af radiojodbehandling givet 6 måneder eller mere før undersøgelsens deltagelse i undersøgelsen. Der er ingen størrelsesbegrænsninger for de indekslæsioner, der bruges til at opfylde dette adgangskriterium
  • Tilstedeværelsen af ​​mindst én fluorodeoxyglucose (FDG) ivrig læsion.
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oralt administrerede piller uden nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2.
• Patienter skal have væv fra den primære tumor eller metastaser til rådighed for korrelative undersøgelser. Enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable (30 ufarvede objektglas ville være ideelt). (Hvis mindre end tyve ufarvede objektglas er tilgængelige, og en paraffinblok ikke er tilgængelig, kan patienten muligvis deltage efter investigatorens skøn).
• Patienter skal acceptere at gennemgå to forskningsbiopsier af (en) malign(e) læsion(er). Tumorvæv opnået før studiesamtykke eller behandling som en del af standardbehandling kan også indsendes i stedet for udførelse af den første førbehandlingsbiopsi, hvis hovedundersøgeren vurderer, at den er af tilstrækkelig mængde/kvalitet/aktualitet. Patienter kan også fritages for biopsi, hvis 1) investigator eller person, der udfører biopsien vurderer, at ingen tumor er tilgængelig for biopsi, 2) investigator eller person, der udfører biopsien, føler, at biopsien udgør en for stor risiko for patienten (inklusive hvis udførelse af biopsien vil resultere i en uacceptabel forsinkelse i behandlingen), eller 3) patienten ikke kan fjernes sikkert fra antikoagulationsbehandling (hvis antikoagulationsbehandlingen skal afholdes midlertidigt til biopsiproceduren). Hvis den eneste tumor, der er tilgængelig for biopsi, også er den eneste læsion, der kan bruges til RECIST v1.1-responsevaluering, kan patienten blive fritaget for biopsi. Hvis investigator anser en anden forskningsbiopsi for at være højrisiko, efter at en patient har gennemført den første forskningsbiopsi, kan patienten blive fritaget for den anden biopsi. Biopsier af læsioner, der er i nærheden af ​​vitale neurovaskulære strukturer, der kan betragtes som højrisikoprocedurer, vil ikke blive biopsieret.
• Baseline QTc-interval < 460 ms for kvinder og ≤450 ms for mænd ved brug af Fredericas QT-korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for patienter med en højre eller venstre grenblok.
• Tilstrækkelig hjertefunktion med venstre ventrikulær ejektionsfraktion >50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning.

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

  • WBC ≥ 2000/μL
  • Neutrofiler ≥ 1000/μL
  • Blodplader ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN (på < 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • International normaliseret ratio (INR) < 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x ULN i fravær af antikoagulering eller terapeutiske niveauer i nærvær af antikoagulering.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L)
  • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor)
  • Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider eller andre lokale indgreb. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesterapi , og er neurologisk stabile uden tegn på midlertidig progression. Patienter med nye asymptomatiske CNS-metastaser påvist i screeningsperioden skal modtage strålebehandling og/eller operation for CNS-metastaser. Efter behandling kan disse patienter så være berettigede, hvis alle andre kriterier er opfyldt.
• Forudgående behandling med en MEK 1/2-hæmmer eller en hæmmer, der er rettet mod klasse II/Klasse III BRAF-ændringer eller en FAK-hæmmer (med undtagelse af patienter, der modtog disse terapier i en defineret periode for at øge radiojodaktiviteten).
• Patient, som har haft systemisk forsøgsbehandling mod kræft inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesterapi.
• Større operation inden for 4 uger (eksklusive placering af vaskulær adgang), mindre operation inden for 2 uger eller palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Behandling med warfarin. Patienter på warfarin for dyb venetrombose/lungeemboli bør konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC'er).
• Samtidig brug af stærke hæmmere og inducere af CYP3A4 (se bilag 1 i afsnit 18). Patienter bør afstå fra indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice og perikon og anden medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 under behandlingen
• Samtidig brug af stærke CYP2C9-hæmmere eller inducere. For yderligere vejledning se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Samtidig brug af stærke P-glycoprotein(P-gp) hæmmere eller inducere. For yderligere vejledning se https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
• Patienter med en anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, såsom et intraokulært tryk > 21 mmHg
• Kun kohorte A: Symptomatiske metastatiske hjerne- eller leptomeningeale tumorer (asymptomatiske eller behandlede metastatiske hjerne- eller leptomeningeale tumorer er tilladt).
• Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv behandling.
• Patienter med aktiv hepatitis B-infektion (HBV overfladeantigen positiv).
• Forsøgspersonen er kendt for at være positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV). Testning for HIV eller Hepatitis C før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er ikke påkrævet. Hvis en patient har en kendt anamnese med behandlet HCV, kræves en viral belastning for at bekræfte eliminering af infektion.
• Kendt alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 SARS-Cov2-infektion (kliniske symptomer) ≤28 dage før første dosis af undersøgelsesterapi.
• Historie om rabdomyolyse.
• Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA]), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.
• Personer med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom
• Enhver anden medicinsk tilstand (f.eks. hjerte, gastrointestinal, pulmonal, psykiatrisk, neurologisk, genetisk osv.), som efter efterforskerens mening ville sætte patienten i en uacceptabel høj risiko for toksicitet.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Patienter med overfølsomhed over for mannitol, magnesiumstearat, HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) skaller