Un estudio de avutometinib y defactinib en personas con cáncer de tiroides

Criterios de inclusión:

La cohorte A inscribirá a pacientes RAIR, R/M DTC con enfermedad impulsada por el dímero RAF.

La cohorte B inscribirá a pacientes ATC con enfermedad impulsada por dímeros RAF.

• Solo cohorte A: los pacientes deben tener cáncer de tiroides diferenciado de origen folicular confirmado patológica o citológicamente (incluido el carcinoma papilar de tiroides, el carcinoma folicular de tiroides, los carcinomas de células de Hürthle, el carcinoma de tiroides poco diferenciado y sus respectivas variantes).
• Solo cohorte B: los pacientes deben tener carcinoma anaplásico de tiroides.
• Confirmación en un laboratorio certificado por CLIA de que uno de los tumores de tiroides del paciente (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) posee una de las siguientes alteraciones genéticas: mutación RAS, mutación NF1, reordenamiento de RET, reordenamiento de NTRK, reordenamiento de ALK, Clase 2 o 3. Alteraciones BRAF (mutaciones o reordenamientos no V600E/K).
• Solo cohorte A: evidencia de enfermedad progresiva (p. ej. presencia de lesiones nuevas o en crecimiento en las imágenes radiológicas y/o síntomas nuevos o que empeoran relacionados con el tumor) dentro de los 14 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Solo cohorte A: los pacientes deben tener una enfermedad recurrente o metastásica que no sea susceptible de cirugía curativa o radiación.
• Serán elegibles los pacientes con cualquier número de terapias previas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible RECIST v1.1.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Solo para la cohorte A: los pacientes no deben haber recibido tratamiento reciente para el cáncer de tiroides, según se define como:

  • No se permite ninguna terapia RAI previa <6 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo. Un estudio de diagnóstico que utilice <10 mCi de RAI no se considera terapia con RAI.
  • Sin radioterapia de haz externo <4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.
  • No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de tirosina quinasa) <4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.

• Solo para la cohorte A: los pacientes deben tener una enfermedad refractaria a la RAI, definida como una de las siguientes:

  • Dosis total de por vida de yodo radiactivo > 600 mCi
  • Un tumor que no es ávido de yodo radiactivo en una exploración de diagnóstico con yodo radiactivo realizada
  • Una lesión metastásica ávida de yodo radiactivo que progresó a pesar del tratamiento con yodo radiactivo administrado 6 meses o más antes del ingreso al estudio. No hay limitaciones de tamaño para las lesiones índice utilizadas para satisfacer este criterio de entrada.
  • La presencia de al menos una lesión ávida de fluorodesoxiglucosa (FDG).
• Los pacientes deben poder tragar y retener las píldoras administradas por vía oral sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta al menos Grado 1 según CTCAE v 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica grado ≤ 2.
• Los pacientes deben tener tejido del tumor primario o metástasis disponible para estudios correlativos. Se aceptan un bloque de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir (lo ideal sería 30 portaobjetos sin teñir). (Si hay menos de veinte portaobjetos sin teñir disponibles y no se dispone de un bloque de parafina, el paciente podrá participar a discreción del investigador).
• Los pacientes deben aceptar someterse a dos biopsias de investigación de (a) lesión(es) maligna(s). El tejido tumoral obtenido antes del consentimiento del estudio o del tratamiento como parte del estándar de atención también se puede enviar en lugar de realizar la primera biopsia previa al tratamiento si el investigador principal considera que es de suficiente cantidad, calidad y puntualidad. Los pacientes también pueden estar exentos de la biopsia si 1) el investigador o la persona que realiza la biopsia considera que ningún tumor es accesible para la biopsia, 2) el investigador o la persona que realiza la biopsia considera que la biopsia representa un riesgo demasiado grande para el paciente (incluido si la realización de la biopsia resultará en un retraso inaceptable en la terapia), o 3) no se puede retirar al paciente de manera segura de la terapia anticoagulante (si es necesario suspender temporalmente la terapia anticoagulante para el procedimiento de biopsia). Si el único tumor accesible para la biopsia es también la única lesión que se puede utilizar para la evaluación de la respuesta RECIST v1.1, entonces el paciente puede estar exento de la biopsia. Si el investigador considera que una segunda biopsia de investigación es de alto riesgo después de que el paciente haya completado la primera biopsia de investigación, el paciente puede estar exento de la segunda biopsia. No se realizarán biopsias de lesiones que estén próximas a estructuras neurovasculares vitales que puedan considerarse procedimientos de alto riesgo.
• Intervalo QTc inicial <460 ms para mujeres y ≤450 ms para hombres utilizando la fórmula de corrección QT de Frederica. NOTA: Este criterio no se aplica a pacientes con bloqueo de rama derecha o izquierda.
• Función cardíaca adecuada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo> 50% mediante ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición múltiple (MUGA).

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir los siguientes criterios:

  • Leucocitos ≥ 2000/μL
  • Neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Plaquetas ≥ 100 x10^3 /μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN (de < 5x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Relación internacional normalizada (INR) <1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,5 x LSN en ausencia de anticoagulación o niveles terapéuticos en presencia de anticoagulación.
  • Albúmina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L)
  • Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación)
  • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • CrCl masculino = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren esteroides u otras intervenciones locales. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de ingresar al estudio, han suspendido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio. , y son neurológicamente estables, sin evidencia de progresión provisional. Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas en el SNC detectadas durante el período de selección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis en el SNC. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles si se cumplen todos los demás criterios.
• Terapia previa con un inhibidor de MEK 1/2 o un inhibidor que se dirige a las alteraciones BRAF de Clase II/Clase III o un inhibidor de FAK (con la excepción de pacientes que recibieron estas terapias durante un período de tiempo definido para mejorar la actividad del yodo radiactivo).
• Paciente que ha recibido terapia anticancerígena sistémica en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas (excluida la colocación de acceso vascular), cirugía menor dentro de las 2 semanas o radioterapia paliativa dentro de la semana posterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento con warfarina. Los pacientes que toman warfarina por trombosis venosa profunda/embolia pulmonar deben convertirse a heparina de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulantes orales directos (ACOD).
• Uso concomitante de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 (ver Apéndice 1 en la Sección 18). Los pacientes deben abstenerse de consumir pomelo, zumo de pomelo e hierba de San Juan, así como otros medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos que sean inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento.
• Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP2C9. Para obtener orientación adicional, consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-druginteractions-table-substrates-inhibitors-and-inducers
• Uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp). Para obtener orientación adicional, consulte https://www.uptodate.com/contents/image/print?imageKey=EM%2F73326&topicKey=HEME%2F1370&source=outlinelink
• Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
• Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considere un factor de riesgo de OVR, como una presión intraocular > 21 mmHg.
• Solo cohorte A: tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos sintomáticos (se permiten tumores cerebrales o leptomeníngeos metastásicos asintomáticos o tratados).
• Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica >140 mmHg y/o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.
• Pacientes con infección activa por hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo).
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) activo. No se requieren pruebas de VIH o hepatitis C antes de iniciar el fármaco del estudio. Si un paciente tiene antecedentes conocidos de VHC tratado, entonces se requiere una carga viral para confirmar la eliminación de la infección.
• Infección conocida por síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 SARS-Cov2 (síntomas clínicos) ≤28 días antes de la primera dosis de la terapia del estudio.
• Historia de rabdomiólisis.
• Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
• Sujetos con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
• Cualquier otra condición médica (por ejemplo, cardíaca, gastrointestinal, pulmonar, psiquiátrica, neurológica, genética, etc.) que, en opinión del investigador, colocaría al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidad.
• Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes con hipersensibilidad al manitol, estearato de magnesio y cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).