Vaiheen Ⅰb tutkimus autologisesta GC101 TIL-injektiosta pitkälle edenneen melanooman hoitoon (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja pystynyt noudattamaan pöytäkirjassa määriteltyjä vierailuja ja niihin liittyviä menettelyjä;
2. Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta sukupuolesta riippumatta;
3. Potilaat, joilla on edennyt, uusiutuva tai metastaattinen melanooma (lukuun ottamatta uveaalista melanoomaa), joiden normaalihoito PD-1-vasta-aineilla jne. (jos BRAF-mutaatio on kantanut, BRAF- ja MEK-inhibiittorihoito epäonnistui);
4. TIL:t voidaan eristää kirurgisesti resekoitavalta kasvainalueelta: kudostilavuuden tulee olla >150 mm3, eikä leesio ole saanut paikallista hoitoa (kuten sädehoitoa, radiotaajuista ablaatiota, onkolyyttistä virusta jne.) tai edennyt paikallishoidon jälkeen;
5. Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio on edelleen olemassa (RECIST1.1-kriteerien mukaisesti [katso liite 4]) jopa TIL-näytteenoton ja kirurgisesti resekoitavan kudoksen resektion jälkeen;
6. ECOG-suorituskykytila ​​0-1;
7. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta;

8. Kun hematologia ja pääteelinten toiminta ovat riittävät seuraavien laboratoriotutkimustulosten mukaisesti, testitulokset on täytettävä ja annettava 7 päivän kuluessa ennen kasvainkudoksen keräämistä:

   • Valkosolut (WBC)≥2,5 × 10^9/L#
   • Absoluuttinen lymfosyyttiluku (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
   • Absoluuttinen lymfosyyttiluku (ALC) ≥ 0,7 × 10^9/l;
   • Verihiutale≥100×10^9/l#
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde#INR#≤1,5 × ULN;
   • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika#APTT#≤1,5 × ULN;
   • Seerumin kreatiniini (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (tai 132,6 μmol/L) tai kreatiniini
   • Puhdistus ≥ 60 ml/min
   • Virtsan analyysi: virtsan proteiinia alle 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinia < 1g;
   • alaniiniaminotransferaasi (AST/SGOT) < 3 × ULN;
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) < 3 × ULN;
   • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN#
9. * Premenopausaalisten naisten, joille ei ole tehty sterilointileikkausta, on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon alusta (esihoito) vuoden kuluttua soluinfuusion jälkeen, ja seerumin raskaustestin on oltava seulontajakson aikana negatiivinen; *Miesten, joille ei ole tehty sterilointileikkausta, on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon alusta (esihoito) vuoden ajan soluinfuusion jälkeen;
10. Ei absoluuttisia tai suhteellisia vasta-aiheita leikkaukselle;
11. Kaikki melanooman hoitomenetelmät, mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, immunoterapia, tuumoriembolisaatio tai perinteinen kiinalainen lääketiede/rohdoshoito kasvainten vastaisilla indikaatioilla, on lopetettava 28 päivää ennen infuusiota. Jos edellisessä hoidossa käytettiin pienimolekyylistä kohdennettua lääkettä, vieroitusaika voidaan lyhentää 5 käytetyn lääkkeen puoliintumisaikaan;
12. Hyvä noudattaminen ja opintovierailusuunnitelman ja muiden sopimusvaatimusten noudattaminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toisen lääkkeen tai biologisen hoidon kliiniseen tutkimukseen tai vastaavan soluhoidon saaminen 28 päivän sisällä ennen infuusiota;
2. Kahden tai useamman pahanlaatuisen kasvaimen yhdistelmä, paitsi: Hävitetyt pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet inaktiivisia ≥ 5 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja joilla on minimaalinen uusiutumisriski; asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai pisamia muistuttavan nevusin pahanlaatuinen nevus ilman merkkejä taudin uusiutumisesta; riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudin uusiutumisesta;
3. on saanut elävän heikennetyn rokotuksen allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen tai hänen on määrä saada se tutkimuksen aikana;
4. ei ole toipunut aikaisemmasta toimenpiteestä tai hoitoon liittyvästä haittavaikutuksesta ≤ asteen 1 nci ctcae 5.0:aan (lukuun ottamatta toksisuutta, kuten hiustenlähtöä jne., jotka eivät tutkijan arvion mukaan aiheuta turvallisuusriskiä);
5. Tunnettu allergia streptomysiinille, siprofloksasiinille tai mikafungiinille tai allergia jollekin infuusiovalmisteen komponentille;
6. Hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon valtimoverenpaine (systolinen verenpaine ≥160 mmhg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmhg) jopa standardoidulla hoidolla tai mikä tahansa epästabiili sydän- ja verisuonisairaus mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, sydänlihaskohtaus , epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista; New Yorkin sydänassosiaatio (nyha luokan iii tai iv sydämen vajaatoiminta, jonka ejektiofraktio <50 %; tai vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmihäiriöt, ii-iii asteen eteiskammiokatkos jne., jotka vaativat kliinistä toimenpiteitä; EKG-tulokset kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia tai qtcf ≥450 ms (jos ensimmäinen testi on epänormaali, se voidaan testata uudelleen vähintään 5 minuutin välein kahdesti ja yhdistetty tulos/keskiarvo kelpoisuuden määrittämiseksi);
7. Potilailla, joilla on ruokatorven tai mahalaukun suonikohjuja, jotka vaativat välitöntä hoitoa (esim. teippausta tai skleroterapiaa) tai joiden verenvuotoriskin katsotaan olevan suuri tutkijan lausunnon tai gastroenterologin tai hepatologin konsultaation perusteella, on näyttöä portaalihypertensiosta (mukaan lukien splenomegalia). havaittu kuvantamisessa) tai heillä on aiempaa suonikohjuverenvuotoa, ja heillä on oltava endoskopiaarviointi 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
8. Hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt, kuten diabetes mellitus, jonka tiedetään olevan hallitsematon, tai muut ei-pahanlaatuiset elinten tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään ja jotka voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa;
9. Maksan enkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai child-pugh-luokka b tai vaikeampi kirroosi, maksan vajaatoiminta;
10. Komorbiditeetti muiden vakavien orgaanisten tai psykiatristen sairauksien kanssa;
11. sinulla on aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii hoitoa positiivisilla veriviljelmillä tai kuvantamisnäytöllä infektiosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen tuberkuloosi;
12. Ole hiv-positiivinen, sinulla on positiivinen serologinen testi kupan varalta tai sinulla on kliinisesti aktiivinen hepatiitti a, b tai c, mukaan lukien viruksen kantajat: Hepatiitti b, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat HBsAg-positiivisia; hepatiitti c, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat HCVAb-positiivisia;
13. jotka ovat käyttäneet tai tutkijan harkinnan mukaan heillä on samanaikainen sairaus, joka vaatii glukokortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tutkimuksen aikana 4 viikon aikana ennen esihoitoa, lukuun ottamatta paikallisia glukokortikosteroideja nenäsumutteena, inhalaatiolla tai muulla tavalla tai fysiologisesti systeemisten glukokortikosteroidien annoksia (eli korkeintaan 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos muita glukokortikosteroideja) tai joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus (ihottuma, vitiligo, psoriaasi, alopecia areata tai Graven tauti, joka ei vaadi systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana muut autoimmuunisairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan, ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa, sekä tyypin i diabetes mellitus, joka tarvitsee vain insuliinikorvaushoitoa, voidaan ottaa mukaan.
14. Mikä tahansa nci ctcae5.0 immuunipuolustukseen liittyvä haittavaikutus (irae) luokka ≥ 3 minkä tahansa aikaisemman immunoterapian aikana;
15. Elinsiirto, allogeeninen kantasolusiirto ja munuaisten korvaushoito;
16. Keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkosairaus (sekä aiempi että nykyinen) ja akuutti keuhkosairaus;
17. Kliinisesti hallitsemattomat kolmannen tilan effuusiot, kuten keuhkopussin ja vatsan effuusiot, joita ei voida hallita viemäröinnillä tai muilla keinoilla ennen rekisteröintiä;
18. Potilaat, joilla on tunnettuja molluscum contagiosumin etäpesäkkeitä;
19. Potilaat, joilla on kliinisesti oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä (esim. aivoturvotus, hormonaalisen hoidon tarve tai aivometastaasien eteneminen). Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa aivometastaaseihin, kuten kliiniseen stabiilisuuteen (mri), joka on säilynyt vähintään 2 kuukautta ja jotka ovat lopettaneet systeemisen hormonihoidon (annos > 10 mg/vrk prednisonia tai muuta ekvipotenttia hormonia) yli 4 viikon ajan, voidaan saada mukana;
20. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät;
21. Allogeenisen t-solu- ja nk-soluhoidon historia;
22. Jos tutkija katsoo, että muut olosuhteet eivät sovellu ilmoittautumiseen.