Une étude de phase Ⅰb sur l'injection autologue de GC101 TIL pour le traitement du mélanome avancé (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Critère d'intégration:

1. Signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) et capable de se conformer aux visites et procédures associées spécifiées dans le protocole ;
2. Âgé de ≥18 ans et ≤75 ans, quel que soit le sexe ;
3. Patients atteints d'un mélanome avancé, récurrent ou métastatique non résécable (à l'exclusion du mélanome uvéal) qui ont échoué au traitement standard avec les anticorps PD-1, etc. (si la mutation BRAF est porteuse, échec du traitement par les inhibiteurs de BRAF et MEK) ;
4. Les TIL peuvent être isolés d'une région tumorale résécable chirurgicalement : le volume tissulaire doit être > 150 mm3 et la lésion n'a pas reçu de traitement local (tel que radiothérapie, ablation par radiofréquence, virus oncolytique, etc.) ou n'a pas progressé après un traitement local ;
5. Il existe toujours au moins 1 lésion mesurable (selon les critères RECIST1.1 [voir Annexe 4]) même après prélèvement TIL et résection de tissu chirurgicalement résécable ;
6. Statut de performance ECOG 0-1 ;
7. Durée de survie attendue > 3 mois ;

8. Avec une hématologie et une fonction des organes cibles suffisantes, telles que définies par les résultats des tests de laboratoire suivants, les résultats des tests doivent être complétés et publiés dans les 7 jours précédant le prélèvement de tissus tumoraux :

   • Globules blancs (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Nombre absolu de lymphocytes (ANC) ≥1,5 × 10 ^ 9/L ;
   • Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥0,7 × 10 ^ 9/L ;
   • Plaquettes≥100×10^9/L#
   • Rapport normalisé international#INR#≤1,5×ULN ;
   • Temps de thromboplastine partielle activée#APTT#≤1,5×ULN ;
   • Créatinine sérique (Scr)≤1,5 mg/dL (ou 132,6μmol/L) ou Créatinine
   • Dégagement≥60 mL/min
   • Analyse d'urine : protéines urinaires inférieures à 2+, ou protéines urinaires sur 24 heures <1 g ;
   • Alanine aminotransférase (AST/SGOT) ≤3 × LSN ;
   • Alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤3 × LSN ;
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN#
9. * Les femmes préménopausées qui n'ont pas subi de chirurgie de stérilisation doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception efficaces dès le début du traitement à l'étude (préconditionnement) jusqu'à un an après la perfusion cellulaire, et le test de grossesse sérique pendant la période de dépistage doit être négatif ; *Les hommes qui n'ont pas subi de chirurgie de stérilisation doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception efficaces dès le début du traitement à l'étude (préconditionnement) jusqu'à un an après la perfusion cellulaire ;
10. Aucune contre-indication absolue ou relative à la chirurgie ;
11. Toute méthode de traitement du mélanome, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie, l'embolisation tumorale ou le traitement de médecine traditionnelle chinoise/phytothérapie avec des indications antitumorales, doit être arrêtée 28 jours avant la perfusion. Si un médicament ciblé à petites molécules a été utilisé lors du traitement précédent, le temps d'attente peut être raccourci à 5 demi-vies du médicament utilisé ;
12. Bonne conformité et capacité à adhérer au plan de visite d’étude et aux autres exigences de l’accord.

Critère d'exclusion:

1. Participation à un essai clinique d'un autre médicament ou d'une thérapie biologique ou réception d'une thérapie cellulaire comparable dans les 28 jours précédant la perfusion ;
2. Combinaison de 2 tumeurs malignes ou plus, sauf : Tumeurs malignes éradiquées qui sont inactives depuis ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude et présentent un risque minime de récidive ; cancer de la peau autre qu'un mélanome ou naevus malin ressemblant à des taches de rousseur correctement traité sans signe de récidive de la maladie ; carcinome in situ correctement traité sans signe de récidive de la maladie ;
3. A reçu une vaccination vivante atténuée après avoir signé un consentement éclairé ou doit le recevoir pendant l'étude ;
4. Ne s'est pas remis d'une procédure antérieure ou d'un effet indésirable lié au traitement à un grade ≤ 1 nci ctcae 5,0 (sauf pour les toxicités telles que l'alopécie, etc., qui, de l'avis de l'investigateur, ne présentent aucun risque pour la sécurité) ;
5. Antécédents connus d'allergie à la streptomycine, à la ciprofloxacine ou à la micafungine ou d'allergie à l'un des composants de la formulation du produit infusé ;
6. Comorbidités non contrôlées, y compris, sans s'y limiter, une hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmhg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmhg) même avec un traitement standardisé ou toute maladie cardiovasculaire instable, y compris un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde. , angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant l'inscription ; New York Heart Association (insuffisance cardiaque congestive de classe iii ou iv de Nyha avec une fraction d'éjection < 50 % ; ou anomalies graves du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires, un bloc auriculo-ventriculaire de degré ii-iii, etc., nécessitant une intervention clinique ; résultats d'ecg montrant des anomalies cliniquement significatives ou un qtcf ≥450 ms (si le premier test est anormal, il peut être retesté à au moins 5 minutes d'intervalle deux fois et le résultat combiné/valeur moyenne pour déterminer l'éligibilité) ;
7. Les patients présentant des varices œsophagiennes ou gastriques qui nécessitent une intervention immédiate (par exemple, taping ou sclérothérapie) ou qui sont considérés comme présentant un risque élevé de saignement sur la base de l'avis de l'investigateur ou de la consultation d'un gastro-entérologue ou d'un hépatologue, présentent des signes d'hypertension portale (y compris splénomégalie). détecté par imagerie) ou avoir des antécédents de saignements variqueux doivent avoir subi une évaluation endoscopique dans les 3 mois précédant l'inscription ;
8. Troubles métaboliques incontrôlés, tels que le diabète sucré connu pour être incontrôlé, ou d'autres maladies organiques ou systémiques non malignes ou des réactions secondaires au cancer, et qui peuvent entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie ;
9. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépato-rénal ou cirrhose de Child-Pugh de classe B ou plus sévère, insuffisance hépatique ;
10. Comorbidité avec une autre maladie organique ou psychiatrique grave ;
11. Avoir une infection systémique active nécessitant un traitement avec des hémocultures positives ou des preuves d'imagerie d'infection, y compris, mais sans s'y limiter, une tuberculose active ;
12. Être séropositif, avoir un test sérologique positif pour la syphilis ou avoir une hépatite a, b ou c cliniquement active, y compris les porteurs du virus : hépatite B, à l'exclusion de ceux qui sont positifs pour l'AgHBs ; hépatite C, à l'exclusion de ceux qui sont positifs pour le VHC ;
13. Qui ont utilisé ou, de l'avis de l'investigateur, souffrent d'une affection comorbide nécessitant l'utilisation de glucocorticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs au cours de l'essai dans les 4 semaines précédant le prétraitement, à l'exclusion des glucocorticostéroïdes topiques par pulvérisation nasale, par inhalation ou par d'autres voies physiologiques. doses de glucocorticostéroïdes systémiques (c'est-à-dire pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres glucocorticostéroïdes), ou qui souffrent d'une maladie auto-immune active (eczéma, vitiligo, psoriasis, pelade ou maladie de Grave ne nécessitant pas de traitement systémique). au cours des 2 dernières années, d'autres maladies auto-immunes qui ne devraient pas récidiver, ainsi que l'hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif thyroïdien, et les sujets atteints de diabète sucré de type I nécessitant uniquement un traitement insulinique substitutif peuvent être inscrits );
14. Tout nci ctcae5.0 effet indésirable d'origine immunitaire (irae) de grade ≥ 3 au cours de toute période antérieure de réception d'immunothérapie ;
15. Antécédents d'allogreffe d'organe, de greffe allogénique de cellules souches et de thérapie de remplacement rénal ;
16. Fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle (antécédents et actuels) et maladie pulmonaire aiguë ;
17. Épanchements du troisième espace cliniquement incontrôlables, tels que les épanchements pleuraux et abdominaux qui ne peuvent pas être contrôlés par drainage ou par d'autres moyens avant l'inscription ;
18. Patients présentant des métastases connues du molluscum contagiosum ;
19. Patients présentant des métastases du système nerveux central cliniquement symptomatiques (par exemple, œdème cérébral, nécessité d'une intervention hormonale ou progression des métastases cérébrales). Les patients ayant déjà reçu un traitement pour des métastases cérébrales, comme une stabilité clinique (IRM) maintenue pendant au moins 2 mois et qui ont arrêté un traitement hormonal systémique (dose > 10 mg/jour de prednisone ou autre hormone équipotente) pendant > 4 semaines peuvent être inclus;
20. Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
21. Antécédents de thérapie allogénique par cellules T et nk ;
22. Si l'enquêteur estime que d'autres circonstances ne conviennent pas à l'inscription.