Studie fáze Ⅰb autologní GC101 TIL injekce pro léčbu pokročilého melanomu (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) a byli schopni dodržovat návštěvy a související postupy uvedené v protokolu;
2. ve věku ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Pacienti s neresekabilním pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým melanomem (kromě uveálního melanomu), u kterých selhala standardní léčba protilátkami PD-1 atd. (pokud je přenášena mutace BRAF, léčba inhibitory BRAF a MEK selhala);
4. TIL lze izolovat z chirurgicky resekovatelné oblasti nádoru: objem tkáně musí být >150 mm3 a léze nebyla lokálně ošetřena (jako je radioterapie, radiofrekvenční ablace, onkolytický virus atd.) nebo po lokální léčbě progredovala;
5. Stále existuje alespoň 1 měřitelná léze (podle kritérií RECIST1.1 [viz Příloha 4]) i po odběru vzorků TIL a resekci chirurgicky resekovatelné tkáně;
6. Stav výkonu ECOG 0-1;
7. Očekávaná doba přežití >3 měsíce;

8. Při dostatečné hematologii a funkci koncových orgánů, jak je definováno následujícími výsledky laboratorních testů, musí být výsledky testu dokončeny a vydány do 7 dnů před odběrem nádorové tkáně:

   • Bílé krvinky (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • absolutní počet lymfocytů (ANC)≥1,5×10^9/l;
   • absolutní počet lymfocytů (ALC)≥0,7×10^9/l;
   • Krevní destičky≥100×10^9/L#
   • mezinárodní normalizovaný poměr#INR#<1,5xULN;
   • čas aktivovaného parciálního tromboplastinu#APTT#<1,5xULN;
   • Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (nebo 132,6 μmol/l) nebo kreatinin
   • Clearance≥60 ml/min
   • Analýza moči: bílkovina v moči méně než 2+ nebo bílkovina v moči za 24 hodin <1g;
   • alaninaminotransferáza (AST/SGOT) ≤3xULN;
   • alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤3xULN;
   • Celkový bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Premenopauzální ženy, které nepodstoupily sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) do jednoho roku po infuzi buněk a těhotenský test v séru během období screeningu musí být negativní; *Muži, kteří nepodstoupili sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) až do jednoho roku po infuzi buněk;
10. Žádné absolutní nebo relativní kontraindikace pro operaci;
11. Jakékoli metody léčby melanomu, včetně radioterapie, chemoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, imunoterapie, embolizace nádorů nebo léčby tradiční čínskou medicínou/bylinnou medicínou s protinádorovými indikacemi, musí být ukončeny 28 dní před infuzí. Pokud byl v předchozí léčbě použit malomolekulární cílený lék, lze dobu vysazení zkrátit na 5 poločasů použitého léku;
12. Dobrá shoda a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky dohody.

Kritéria vyloučení:

1. Účast na klinickém hodnocení jiného léčiva nebo biologické léčby nebo přijetí srovnatelné buněčné terapie během 28 dnů před infuzí;
2. Kombinace 2 nebo více maligních nádorů, s výjimkou: eradikovaných maligních nádorů, které byly neaktivní ≥5 let před vstupem do studie a mají minimální riziko recidivy; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní névus pihovitého névu bez známek recidivy onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění;
3. obdržel živou atenuovanou vakcinaci po podepsání informovaného souhlasu nebo je naplánován, že ji dostane během studie;
4. se nezotavil z předchozího postupu nebo nežádoucí reakce související s léčbou na ≤ stupeň 1 nci ctcae 5,0 (s výjimkou toxicit, jako je alopecie atd., které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko);
5. Známá anamnéza alergie na streptomycin, ciprofloxacin nebo mikafungin nebo alergie na kteroukoli složku přípravku podávaného v infuzi;
6. Nekontrolovaná přidružená onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmhg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmhg) i při standardní léčbě nebo jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění včetně tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, infarktu myokardu , nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením; newyorská srdeční asociace (městnavé srdeční selhání třídy III nebo iv podle nyha s ejekční frakcí < 50 %; nebo závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokáda stupně ii-iii atd., vyžadující klinickou intervenci; výsledky EKG vykazující klinicky významné abnormality nebo qtcf ≥450 ms (pokud je první test abnormální, může být znovu testován s odstupem nejméně 5 minut dvakrát a kombinovaná hodnota/průměrná hodnota pro určení způsobilosti);
7. Pacienti s jícnovými nebo žaludečními varixy, které vyžadují okamžitou intervenci (např. tejpování nebo skleroterapie) nebo jsou na základě názoru zkoušejícího nebo konzultace s gastroenterologem nebo hepatologem považováni za vysoce rizikové z hlediska krvácení, mají prokázané portální hypertenze (včetně splenomegalie). zjištěno na zobrazení), nebo mají v anamnéze krvácení z varixů, musí podstoupit endoskopické vyšetření do 3 měsíců před zařazením;
8. nekontrolované metabolické poruchy, jako je diabetes mellitus, o kterém je známo, že je nekontrolovaný, nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
9. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída b nebo závažnější cirhóza, selhání jater;
10. Komorbidita s jiným závažným organickým nebo psychiatrickým onemocněním;
11. Mít aktivní systémovou infekci vyžadující léčbu pozitivními hemokulturami nebo zobrazovacími důkazy infekce, včetně, ale bez omezení na aktivní tuberkulózu;
12. Být HIV pozitivní, mít pozitivní sérologický test na syfilis nebo mít klinicky aktivní hepatitidu a, b nebo c, včetně virových nosičů: Hepatitida b, s výjimkou těch, kteří jsou HBsAg pozitivní; hepatitida c, s výjimkou těch, kteří jsou HCVAb pozitivní;
13. kteří užívali nebo podle úsudku zkoušejícího mají komorbidní stav vyžadující použití glukokortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků během studie během 4 týdnů před předléčením, s výjimkou topických glukokortikosteroidů ve formě nosního spreje, inhalace nebo jinými způsoby nebo fyziologickými dávky systémových glukokortikosteroidů (tj. ne více než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikosteroidů), nebo kteří mají aktivní autoimunitní onemocnění (ekzém, vitiligo, psoriáza, alopecia areata nebo závažné onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu během posledních 2 let mohou být zařazena další autoimunitní onemocnění, u kterých se neočekává recidiva, a hypotyreóza vyžadující pouze substituční terapii hormony štítné žlázy a subjekty s diabetes mellitus typu I vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem);
14. Jakékoli nci ctcae5.0 imunitně podmíněný nežádoucí účinek (irae) stupeň ≥ 3 během jakéhokoli předchozího období užívání imunoterapie;
15. Anamnéza orgánového aloštěpu, alogenní transplantace kmenových buněk a renální substituční terapie;
16. Plicní fibróza, intersticiální onemocnění plic (v minulosti i v současnosti) a akutní onemocnění plic;
17. Klinicky nekontrolovatelné výpotky ve třetím prostoru, jako jsou pleurální a abdominální výpotky, které nelze před zařazením kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky;
18. Pacienti se známými metastázami molluscum contagiosum;
19. Pacienti s klinicky symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (např. edém mozku, potřeba hormonální intervence nebo progrese mozkových metastáz). Pacienti s předchozí léčbou mozkových metastáz, jako je klinická stabilita (MRI), která byla zachována po dobu alespoň 2 měsíců a kteří přerušili systémovou hormonální terapii (dávka >10 mg/den prednison nebo jiný ekvipotentní hormon) po dobu >4 týdnů, mohou být zahrnuta;
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
21. Historie alogenní terapie t-buněk a nk-buněk;
22. Pokud se vyšetřovatel domnívá, že jiné okolnosti nejsou pro zařazení vhodné.