Badanie fazy Ⅰb dotyczące autologicznego zastrzyku GC101 TIL w leczeniu zaawansowanego czerniaka (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisał formularz świadomej zgody (ICF) i był w stanie przestrzegać wizyt i powiązanych procedur określonych w protokole;
2. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat, niezależnie od płci;
3. Pacjenci z nieoperacyjnym czerniakiem zaawansowanym, nawrotowym lub z przerzutami (z wyłączeniem czerniaka błony naczyniowej oka), u których nie powiodło się standardowe leczenie przeciwciałami PD-1 itp. (w przypadku nosicielstwa mutacji BRAF, niepowodzenia leczenia inhibitorami BRAF i MEK);
4. TIL można wyizolować z chirurgicznie resekcyjnego obszaru guza: objętość tkanki musi przekraczać 150 mm3, a zmiana nie została poddana leczeniu miejscowemu (np. radioterapii, ablacji prądem o częstotliwości radiowej, wirusowi onkolitycznemu itp.) ani nie uległa progresji po leczeniu miejscowym;
5. Nadal występuje co najmniej 1 mierzalna zmiana (zgodnie z kryteriami RECIST1.1 [patrz Załącznik 4]), nawet po pobraniu próbki TIL i resekcji tkanki nadającej się do resekcji chirurgicznej;
6. Stan wydajności ECOG 0-1;
7. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;

8. W przypadku wystarczającej hematologii i czynności narządów końcowych określonej na podstawie wyników poniższych badań laboratoryjnych, wyniki badań należy sporządzić i wydać w ciągu 7 dni przed pobraniem tkanki nowotworowej:

   • Białe krwinki (WBC) ≥2,5×10^9/L#
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ANC) ≥1,5×10^9/l;
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,7×10^9/l;
   • Płytki ≥100×10^9/L#
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany#INR#≤1,5×ULN;
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej#APTT#≤1,5×GGN;
   • Kreatynina w surowicy (Scr) ≤1,5 ​​mg/dl (lub 132,6 μmol/L) lub Kreatynina
   • Klirens ≥60 ml/min
   • Analiza moczu: białko w moczu mniejsze niż 2+ lub białko w moczu w ciągu 24 godzin <1g;
   • Aminotransferaza alaninowa (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤3×GGN;
   • Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN#
9. * Kobiety przed menopauzą, które nie przeszły operacji sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (kondycjonowanie wstępne) do roku po wlewie komórek, a test ciążowy w surowicy w okresie przesiewowym musi być ujemny; *Mężczyźni, którzy nie przeszli operacji sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (kondycjonowanie wstępne) do roku po wlewie komórek;
10. Brak bezwzględnych i względnych przeciwwskazań do zabiegu;
11. Wszelkie metody leczenia czerniaka, w tym radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, immunoterapia, embolizacja nowotworu lub leczenie tradycyjną medycyną chińską/ziołolecznictwem ze wskazaniami przeciwnowotworowymi, należy przerwać na 28 dni przed infuzją. Jeżeli w poprzednim leczeniu stosowano lek drobnocząsteczkowy, czas odstawienia można skrócić do 5 okresów półtrwania zastosowanego leku;
12. Dobra zgodność i zdolność do przestrzegania planu wizyty studyjnej i innych wymogów umowy.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w badaniu klinicznym innego leku lub terapii biologicznej lub przyjęcie porównywalnej terapii komórkowej w ciągu 28 dni przed infuzją;
2. Połączenie 2 lub więcej nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: usuniętych nowotworów złośliwych, które były nieaktywne przez ≥5 lat przed włączeniem do badania i są obarczone minimalnym ryzykiem nawrotu; odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub znamię złośliwe lub znamię piegopodobne bez cech wznowy choroby; odpowiednio leczony rak in situ bez cech wznowy choroby;
3. otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę po podpisaniu świadomej zgody lub ma ją otrzymać w trakcie badania;
4. Nie ustąpiło po wcześniejszej procedurze lub działaniu niepożądanym związanym z leczeniem do stopnia ≤ 1 nci ctcae 5,0 (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie itp., które w ocenie badacza nie stwarzają zagrożenia dla bezpieczeństwa);
5. znana historia alergii na streptomycynę, cyprofloksacynę lub mykafunginę lub alergia na którykolwiek składnik preparatu podawanego w postaci infuzji;
6. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmhg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmhg), nawet przy standardowym leczeniu lub jakakolwiek niestabilna choroba sercowo-naczyniowa, w tym przemijający atak niedokrwienny, udar naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; New York Heart Association (zastoinowa niewydolność serca III lub IV stopnia Nyha z frakcją wyrzutową <50% lub ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy stopnia II-III itp., wymagające interwencji klinicznej; wyniki EKG wykazujące klinicznie istotne nieprawidłowości lub qtcf ≥450 ms (jeśli pierwszy test jest nieprawidłowy, można go powtórzyć dwukrotnie w odstępie co najmniej 5 minut i określić łączną wartość wyniku/średnią w celu ustalenia kwalifikowalności);
7. Pacjenci z żylakami przełyku lub żołądka wymagającymi natychmiastowej interwencji (np. oklejenia plastra lub skleroterapii) lub uznani za pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawienia na podstawie opinii badacza lub konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem, mają objawy nadciśnienia wrotnego (w tym splenomegalię) wykryte w badaniu obrazowym) lub u których w przeszłości występowało krwawienie z żylaków, należy przejść ocenę endoskopową w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
8. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca, o której wiadomo, że nie jest kontrolowana, lub inne nienowotworowe choroby narządów lub układowe lub wtórne reakcje na nowotwór, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;
9. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub klasa b Child-Pugha lub cięższa marskość wątroby, niewydolność wątroby;
10. Współwystępowanie innej poważnej choroby organicznej lub psychicznej;
11. Czy masz aktywną infekcję ogólnoustrojową wymagającą leczenia na podstawie dodatnich posiewów krwi lub dowodów obrazowych infekcji, w tym między innymi aktywnej gruźlicy;
12. Być zakażonym wirusem HIV, mieć dodatni wynik testu serologicznego na kiłę lub mieć klinicznie aktywne zapalenie wątroby typu A, B lub C, łącznie z nosicielami wirusa: Wirusowe zapalenie wątroby typu B, z wyłączeniem osób HBsAg-dodatnich; wirusowe zapalenie wątroby typu C, z wyłączeniem osób, które są HCVAb-dodatnie;
13. Którzy stosowali lub w ocenie badacza mają chorobę współistniejącą wymagającą stosowania glikokortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych podczas badania w ciągu 4 tygodni przed leczeniem wstępnym, z wyjątkiem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo w postaci aerozolu do nosa, wziewnej lub innej drogi lub fizjologicznej dawki glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważna dawka innych glikokortykosteroidów) lub u których występuje aktywna choroba autoimmunologiczna (egzema, bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie plackowate lub choroba Gravesa-Basedowa niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego) do badania mogą być wciągnięte w ciągu ostatnich 2 lat inne choroby autoimmunologiczne, co do których nie przewiduje się nawrotu, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie zastępczej terapii hormonami tarczycy oraz osoby chore na cukrzycę typu i wymagające jedynie insulinoterapii zastępczej);
14. Dowolny nci ctcae5.0 działanie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irae) stopnia ≥ 3 w dowolnym wcześniejszym okresie stosowania immunoterapii;
15. Historia alloprzeszczepów narządów, allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych i terapii nerkozastępczej;
16. Zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc (zarówno w przeszłości, jak i obecnie) i ostra choroba płuc;
17. Klinicznie niekontrolowane wysięki do trzeciej przestrzeni, takie jak wysięki w opłucnej i jamie brzusznej, których nie można opanować drenażem ani w inny sposób przed włączeniem;
18. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami mięczaka zakaźnego;
19. Pacjenci z klinicznie objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (np. obrzękiem mózgu, koniecznością interwencji hormonalnej lub progresją przerzutów do mózgu). Pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, takie jak stabilność kliniczna (MRI), utrzymujące się przez co najmniej 2 miesiące, i którzy przerwali ogólnoustrojową terapię hormonalną (w dawce > 10 mg/dobę prednizonu lub innego równoważnego hormonu) przez ponad 4 tygodnie, mogą dołączony;
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
21. Historia allogenicznej terapii komórkami T i nk;
22. Jeśli badacz uważa, że ​​inne okoliczności nie nadają się do rejestracji.