En fas Ⅰb-studie på autolog GC101 TIL-injektion för behandling av avancerad melanom (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formuläret för informerat samtycke (ICF) och kunna följa de besök och relaterade procedurer som anges i protokollet;
2. Ålder ≥18 år och ≤75 år, oavsett kön;
3. Patienter med icke-opererbart framskridet, återkommande eller metastaserande melanom (exklusive uvealt melanom) som har misslyckats med standardbehandling med PD-1-antikroppar etc. (om BRAF-mutation bärs, misslyckas behandlingen med BRAF- och MEK-hämmare);
4. TIL kan isoleras från en kirurgiskt resecerbar tumörregion: vävnadsvolymen måste vara >150 mm3 och lesionen har inte fått lokal behandling (såsom strålbehandling, radiofrekvensablation, onkolytiskt virus, etc.) eller fortskridit efter lokal behandling;
5. Det finns fortfarande minst 1 mätbar lesion (enligt RECIST1.1-kriterier [se bilaga 4]) även efter TIL-provtagning och resektion av kirurgiskt resekterbar vävnad;
6. ECOG-prestandastatus 0-1;
7. Förväntad överlevnadstid >3 månader;

8. Med tillräcklig hematologi och ändorganfunktion som definieras av följande laboratorietestresultat, måste testresultaten fyllas i och utfärdas inom 7 dagar innan tumörvävnadsuppsamling:

   • Vita blodkroppar (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Absolut lymfocytantal (ANC)≥1,5×10^9/L;
   • Absolut lymfocytantal(ALC)≥0,7×10^9/L;
   • Blodplätt≥100×10^9/L#
   • Internationellt normaliserat förhållande#INR#≤1,5×ULN;
   • Aktiverad partiell tromboplastintid#APTT#≤1,5×ULN;
   • Serumkreatinin (Scr)≤1,5 mg/dL (eller 132,6μmol/L) eller kreatinin
   • Clearance≥60mL/min
   • Urinanalys: urinprotein mindre än 2+, eller 24-timmars urinprotein <1g;
   • Alaninaminotransferas(AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Totalt bilirubin(TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Premenopausala kvinnor som inte har genomgått steriliseringsoperation måste gå med på att använda effektiva preventivmedel från studiebehandlingens start (prekonditionering) till ett år efter cellinfusion, och serumgraviditetstestet under screeningsperioden måste vara negativt; *Män som inte har genomgått steriliseringsoperation måste gå med på att använda effektiva preventivmedel från studiens start (prekonditionering) till ett år efter cellinfusion;
10. Inga absoluta eller relativa kontraindikationer för operation;
11. Alla behandlingsmetoder för melanom, inklusive strålbehandling, kemoterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, immunterapi, tumörembolisering eller traditionell kinesisk medicin/örtmedicinsk behandling med antitumörindikationer, måste avbrytas 28 dagar före infusion. Om ett litet molekylärt riktat läkemedel användes i den tidigare behandlingen, kan utsättningstiden förkortas till 5 halveringstider av det använda läkemedlet;
12. God följsamhet och kunna hålla sig till studiebesöksplanen och övriga avtalskrav.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i en klinisk prövning av ett annat läkemedel eller biologisk terapi eller mottagande av en jämförbar cellterapi inom 28 dagar före infusion;
2. Kombination av 2 eller flera maligna tumörer, förutom: Utrotade maligna tumörer som har varit inaktiva i ≥5 år före studiestart och som löper minimal risk för återfall; adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller maligna nevus av fräknarliknande nevus utan tecken på återkommande sjukdom; adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på återfall av sjukdomen;
3. Har fått levande försvagad vaccination efter att ha undertecknat informerat samtycke eller är planerad att få det under studien;
4. Har inte återhämtat sig från ett tidigare ingrepp eller behandlingsrelaterad biverkning till ≤ grad 1 nci ctcae 5.0 (förutom toxiciteter såsom alopeci etc., som enligt utredarens bedömning inte utgör någon säkerhetsrisk);
5. Känd historia av allergi mot streptomycin, ciprofloxacin eller micafungin eller allergi mot någon komponent i den infunderade produktformuleringen;
6. Okontrollerade komorbiditeter inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmhg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmhg) även med standardiserad behandling eller någon instabil kardiovaskulär sjukdom inklusive övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt , instabil angina pectoris inom 6 månader före inskrivning; new york hjärtförening (nyha klass iii eller iv kongestiv hjärtsvikt med en ejektionsfraktion <50 %; eller allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulära arytmier, grad ii-iii atrioventrikulär blockering, etc., som kräver klinisk intervention; EKG-resultat visar kliniskt signifikanta abnormiteter eller en qtcf ≥450ms (om det första testet är onormalt kan det testas om med minst 5 minuters mellanrum två gånger och det kombinerade resultatet/medelvärdet för att bestämma lämplighet);
7. Patienter med esofagus- eller magvaricer som kräver omedelbar ingripande (t.ex. tejpning eller skleroterapi) eller anses ha hög risk för blödning baserat på utredarens åsikt eller konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog, har tecken på portal hypertoni (inklusive splenomegali) upptäckt på bild), eller har en tidigare historia av variceal blödning måste ha genomgått endoskopisk utvärdering inom 3 månader före inskrivningen;
8. Okontrollerade metabola störningar, såsom diabetes mellitus som är känd för att vara okontrollerad, eller andra icke-maligna organ- eller systemsjukdomar eller sekundära reaktioner på cancer, och som kan leda till högre medicinsk risk och/eller osäkerhet vid utvärdering av överlevnad;
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller barn-pugh klass b eller allvarligare cirros, leversvikt;
10. Samsjuklighet med annan allvarlig organisk eller psykiatrisk sjukdom;
11. Har en aktiv systemisk infektion som kräver behandling med positiva blododlingar eller avbildningsbevis på infektion, inklusive men inte begränsat till aktiv tuberkulos;
12. Vara hiv-positiv, ha ett positivt serologiskt test för syfilis eller ha kliniskt aktiv hepatit a, b eller c, inklusive virala bärare: Hepatit b, exklusive de som är HBsAg-positiva; hepatit c, exklusive de som är HCVAb-positiva;
13. Som har använt, eller enligt utredarens bedömning har ett komorbidt tillstånd som kräver användning av glukokortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel under prövningen inom 4 veckor före förbehandling, exklusive topikala glukokortikosteroider genom nässpray, inandning eller andra vägar eller fysiologiska doser av systemiska glukokortikosteroider (dvs inte mer än 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av andra glukokortikosteroider), eller som har en aktiv autoimmun sjukdom (eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller graves sjukdom som inte kräver systemisk behandling inom de senaste 2 åren kan andra autoimmuna sjukdomar som inte förväntas återkomma, och hypotyreos som endast kräver sköldkörtelhormonersättningsterapi, och patienter med typ i-diabetes mellitus som endast behöver insulinersättningsterapi inkluderas);
14. Alla nci ctcae5.0 immunrelaterad negativ effekt (irae) grad ≥ 3 under någon tidigare period av immunterapimottagande;
15. Historik av organallotransplantat, allogen stamcellstransplantation och njurersättningsterapi;
16. Lungfibros, interstitiell lungsjukdom (både tidigare och nuvarande) och akut lungsjukdom;
17. Kliniskt okontrollerbara utgjutningar från tredje utrymmet, såsom pleurala och bukutgjutningar som inte kan kontrolleras med dränering eller andra medel före inskrivningen;
18. Patienter med kända molluscum contagiosum-metastaser;
19. Patienter med kliniskt symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (t.ex. cerebralt ödem, behov av hormonell intervention eller progression av hjärnmetastaser). Patienter med tidigare behandling för hjärnmetastaser, såsom klinisk stabilitet (mri) som har bibehållits i minst 2 månader och som har avbrutit systemisk hormonbehandling (dos >10 mg/dag prednison eller annat ekvipotent hormon) i >4 veckor kan vara ingår;
20. Kvinnor som är gravida eller ammar;
21. Historik om allogen t-cells- och nk-cellsterapi;
22. Om utredaren anser att andra omständigheter inte är lämpliga för inskrivning.