Et fase Ⅰb-studie af autolog GC101 TIL-injektion til behandling af avanceret melanom (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) og i stand til at overholde de besøg og relaterede procedurer specificeret i protokollen;
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, uanset køn;
3. Patienter med ikke-operabelt fremskredent, tilbagevendende eller metastatisk melanom (eksklusive uvealt melanom), som har svigtet standardbehandling med PD-1-antistoffer osv. (hvis BRAF-mutation bæres, behandlingssvigt med BRAF og MEK-hæmmer);
4. TIL'er kan isoleres fra en kirurgisk resecerbar tumorregion: vævsvolumenet skal være >150 mm3, og læsionen har ikke modtaget lokal behandling (såsom strålebehandling, radiofrekvensablation, onkolytisk virus osv.) eller udviklet sig efter lokal behandling;
5. Der er stadig mindst 1 målbar læsion (i henhold til RECIST1.1-kriterier [se bilag 4]) selv efter TIL-prøveudtagning og resektion af kirurgisk resecerbart væv;
6. ECOG ydeevne status 0-1;
7. Forventet overlevelsestid >3 måneder;

8. Med tilstrækkelig hæmatologi og endeorganfunktion som defineret af følgende laboratorietestresultater, skal testresultaterne udfyldes og udstedes inden for 7 dage før tumorvævsopsamling:

   • Hvide blodlegemer (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Absolut lymfocyttal (ANC)≥1,5×10^9/L;
   • Absolut lymfocyttal(ALC)≥0,7×10^9/L;
   • Blodplade≥100×10^9/L#
   • Internationalt normaliseret forhold#INR#≤1,5×ULN;
   • Aktiveret partiel tromboplastintid#APTT#≤1,5×ULN;
   • Serumkreatinin (Scr)≤1,5 mg/dL (eller 132,6 μmol/L) eller kreatinin
   • Clearance≥60mL/min
   • Urinalyse: urinprotein mindre end 2+, eller 24-timers urinprotein <1g;
   • Alaninaminotransferase(AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Total bilirubin(TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Præmenopausale kvinder, der ikke er blevet steriliseret, skal acceptere at anvende effektive præventionsmidler fra start af studiebehandlingen (prækonditionering) til et år efter celleinfusion, og serumgraviditetstesten i screeningsperioden skal være negativ; *Mænd, der ikke er blevet steriliseret, skal acceptere at anvende effektive præventionsforanstaltninger fra starten af ​​studiebehandlingen (prækonditionering) indtil et år efter celleinfusion;
10. Ingen absolutte eller relative kontraindikationer for kirurgi;
11. Eventuelle melanombehandlingsmetoder, herunder strålebehandling, kemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi, tumorembolisering eller traditionel kinesisk medicin/urtemedicinsk behandling med antitumorindikationer, skal stoppes 28 dage før infusion. Hvis et lille molekylært målrettet lægemiddel blev brugt i den tidligere behandling, kan abstinenstiden forkortes til 5 halveringstider af det anvendte lægemiddel;
12. God compliance og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og øvrige aftalekrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et klinisk forsøg med et andet lægemiddel eller biologisk terapi eller modtagelse af en sammenlignelig cellulær terapi inden for 28 dage før infusion;
2. Kombination af 2 eller flere ondartede tumorer, undtagen: Udryddede ondartede tumorer, der har været inaktive i ≥5 år før studiestart og har minimal risiko for tilbagefald; tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer eller ondartet nævus af fregnelignende nævus uden tegn på sygdomsgentagelse; tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdomsgentagelse;
3. Har modtaget levende svækket vaccination efter at have underskrevet informeret samtykke eller er planlagt til at modtage det under undersøgelsen;
4. Er ikke kommet sig efter en tidligere procedure eller behandlingsrelateret bivirkning til ≤ grad 1 nci ctcae 5.0 (bortset fra toksiciteter såsom alopeci osv., som efter investigators vurdering ikke udgør nogen sikkerhedsrisiko);
5. Kendt historie med allergi over for streptomycin, ciprofloxacin eller micafungin eller allergi over for enhver komponent i den infunderede produktformulering;
6. Ukontrollerede komorbiditeter, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmhg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmhg), selv med standardiseret behandling eller enhver ustabil kardiovaskulær sygdom, herunder forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt , ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før indskrivning; new york hjerteforening (nyha klasse iii eller iv kongestiv hjertesvigt med en ejektionsfraktion <50 %; eller alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier, grad ii-iii atrioventrikulær blokering osv., der kræver klinisk intervention; EKG-resultater viser klinisk signifikante abnormiteter eller en qtcf ≥450ms (hvis den første test er unormal, kan den testes igen med mindst 5 minutters mellemrum to gange og den kombinerede resultat/middelværdi for at bestemme egnethed);
7. Patienter med esophageal eller gastriske varicer, der kræver øjeblikkelig indgriben (f.eks. taping eller skleroterapi) eller anses for at have høj risiko for blødning baseret på undersøgelsens udtalelse eller konsultation med en gastroenterolog eller hepatolog, har tegn på portal hypertension (inklusive splenomegali opdaget på billeddiagnostik), eller har en tidligere historie med variceal blødning skal have gennemgået endoskopisk evaluering inden for 3 måneder før tilmelding;
8. Ukontrollerede metaboliske lidelser, såsom diabetes mellitus, der vides at være ukontrolleret, eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer, og som kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering;
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller børne-pugh klasse b eller mere alvorlig cirrhose, leversvigt;
10. Comorbiditet med anden alvorlig organisk eller psykiatrisk sygdom;
11. Har en aktiv systemisk infektion, der kræver behandling med positive blodkulturer eller billeddiagnostisk tegn på infektion, inklusive men ikke begrænset til aktiv tuberkulose;
12. Være hiv-positiv, have en positiv serologisk test for syfilis eller have klinisk aktiv hepatitis a, b eller c, inklusive virale bærere: Hepatitis b, med undtagelse af dem, der er HBsAg-positive; hepatitis c, med undtagelse af dem, der er HCVAb-positive;
13. Hvem har brugt, eller efter investigators vurdering har en co-morbid tilstand, der kræver brug af glukokortikosteroider eller andre immunsuppressive lægemidler under forsøget inden for 4 uger før forbehandling, undtagen topikale glukokortikosteroider ved næsespray, inhalation eller andre veje eller fysiologiske doser af systemiske glukokortikosteroider (dvs. ikke mere end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af andre glukokortikosteroider), eller som har en aktiv autoimmun sygdom (eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller graves sygdom, der ikke kræver systemisk behandling inden for de sidste 2 år kan andre autoimmune sygdomme, der ikke forventes at gentage sig, og hypothyroidisme, der kun kræver thyreoideahormonerstatningsterapi, og forsøgspersoner med type i-diabetes mellitus, der kun kræver insulinerstatningsterapi, tilmeldes);
14. Enhver nci ctcae5.0 immunrelateret bivirkning (irae) grad ≥ 3 under enhver tidligere periode med immunterapimodtagelse;
15. Anamnese med organallograft, allogen stamcelletransplantation og nyreudskiftningsterapi;
16. Lungefibrose, interstitiel lungesygdom (både tidligere og nuværende) og akut lungesygdom;
17. Klinisk ukontrollerbare udløb af tredje rum, såsom pleurale og abdominale effusioner, der ikke kan kontrolleres med dræning eller andre midler før tilmelding;
18. Patienter med kendte molluscum contagiosum-metastaser;
19. Patienter med klinisk symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (f.eks. cerebralt ødem, behov for hormonal intervention eller progression af hjernemetastaser). Patienter med tidligere behandling for hjernemetastaser, såsom klinisk stabilitet (mri), der har været opretholdt i mindst 2 måneder, og som har seponeret systemisk hormonbehandling (dosis >10 mg/dag prednison eller andet ækvipotent hormon) i >4 uger kan være inkluderet;
20. Kvinder, der er gravide eller ammer;
21. Historie om allogen t-celle- og nk-celleterapi;
22. Hvis efterforskeren mener, at andre forhold ikke er egnede til indskrivning.