Uno studio di fase Ⅰb sull'iniezione TIL autologa di GC101 per il trattamento del melanoma avanzato (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Criterio di inclusione:

1. Firmato il modulo di consenso informato (ICF) e in grado di ottemperare alle visite e alle relative procedure indicate nel protocollo;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Pazienti con melanoma avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile (escluso il melanoma uveale) che hanno fallito il trattamento standard con anticorpi PD-1, ecc. (se è portata la mutazione BRAF, fallimento del trattamento con inibitori BRAF e MEK);
4. I TIL possono essere isolati da una regione tumorale resecabile chirurgicamente: il volume del tessuto deve essere > 150 mm3 e la lesione non ha ricevuto trattamento locale (come radioterapia, ablazione con radiofrequenza, virus oncolitico, ecc.) o è progredita dopo il trattamento locale;
5. È ancora presente almeno 1 lesione misurabile (secondo i criteri RECIST1.1 [vedi Appendice 4]) anche dopo il campionamento TIL e la resezione del tessuto resecabile chirurgicamente;
6. Stato di prestazione ECOG 0-1;
7. Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;

8. Con sufficiente ematologia e funzionalità degli organi terminali come definito dai seguenti risultati dei test di laboratorio, i risultati dei test devono essere completati e rilasciati entro 7 giorni prima della raccolta del tessuto tumorale:

   • Globuli bianchi (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Conta assoluta dei linfociti (ANC) ≥1,5×10^9/L;
   • Conta assoluta dei linfociti (ALC)≥0,7×10^9/L;
   • Piastrine≥100×10^9/L#
   • Rapporto internazionale normalizzato#INR#≤1,5×ULN;
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata#APTT#≤1,5×ULN;
   • Creatinina sierica (Scr) ≤1,5 ​​mg/dl (o 132,6μmol/L) o Creatinina
   • Clearance≥60 ml/min
   • Analisi delle urine: proteine ​​nelle urine inferiori a 2+ o proteine ​​nelle urine delle 24 ore <1 g;
   • Alanina aminotransferasi (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN#
9. *Le donne in premenopausa che non sono state sottoposte a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare e il test di gravidanza sul siero durante il periodo di screening deve essere negativo; *Gli uomini che non sono stati sottoposti a intervento chirurgico di sterilizzazione devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dall'inizio del trattamento in studio (precondizionamento) fino a un anno dopo l'infusione cellulare;
10. Nessuna controindicazione assoluta o relativa all'intervento chirurgico;
11. Qualsiasi metodo di trattamento del melanoma, compresi radioterapia, chemioterapia, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia, embolizzazione del tumore o trattamento di medicina tradizionale cinese/erboristeria con indicazioni antitumorali, deve essere interrotto 28 giorni prima dell'infusione. Se nel trattamento precedente è stato utilizzato un farmaco a bersaglio molecolare piccolo, il tempo di sospensione può essere ridotto a 5 emivite del farmaco utilizzato;
12. Buona conformità e capacità di aderire al piano della visita di studio e ad altri requisiti dell'accordo.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a uno studio clinico su un altro farmaco o terapia biologica o assunzione di una terapia cellulare comparabile entro 28 giorni prima dell'infusione;
2. Combinazione di 2 o più tumori maligni, ad eccezione di: Tumori maligni eradicati che sono rimasti inattivi per ≥ 5 anni prima dell'ingresso nello studio e che presentano un rischio minimo di recidiva; cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o nevo maligno del nevo lentigginoso senza evidenza di recidiva della malattia; carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva della malattia;
3. Ha ricevuto il vaccino vivo attenuato dopo aver firmato il consenso informato o è previsto che lo riceva durante lo studio;
4. Non si è ripreso da una procedura precedente o da una reazione avversa correlata al trattamento di grado ≤ 1 nci ctcae 5.0 (ad eccezione di tossicità come alopecia, ecc., che a giudizio dello sperimentatore non comportano rischi per la sicurezza);
5. Anamnesi nota di allergia alla streptomicina, ciprofloxacina o micafungin o allergia a qualsiasi componente della formulazione del prodotto infuso;
6. Comorbilità non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmhg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmhg) anche con trattamento standardizzato o qualsiasi malattia cardiovascolare instabile compreso attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, infarto del miocardio , angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento; associazione cardiaca di New York (insufficienza cardiaca congestizia di classe Nyha iii o iv con una frazione di eiezione <50%; o gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari, blocco atrioventricolare di grado ii-iii, ecc., che richiedono un intervento clinico; risultati dell'ecg mostrare anomalie clinicamente significative o un qtcf ≥450 ms (se il primo test è anormale, può essere ripetuto due volte a distanza di almeno 5 minuti e il risultato combinato/valore medio per determinare l'idoneità);
7. I pazienti con varici esofagee o gastriche che richiedono un intervento immediato (ad es. taping o scleroterapia) o che sono considerati ad alto rischio di sanguinamento in base all'opinione dello sperimentatore o alla consultazione con un gastroenterologo o epatologo, presentano evidenza di ipertensione portale (inclusa splenomegalia rilevato tramite imaging) o avere una precedente storia di sanguinamento da varici deve essere stato sottoposto a valutazione endoscopica entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
8. Disordini metabolici incontrollati, come il diabete mellito noto per essere incontrollato, o altre malattie sistemiche o organiche non maligne o reazioni secondarie al cancro, e che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;
9. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di classe Child-Pugh b o più grave, insufficienza epatica;
10. Comorbidità con altre gravi malattie organiche o psichiatriche;
11. Avere un'infezione sistemica attiva che richiede un trattamento con emocolture positive o prove di imaging di infezione, inclusa ma non limitata alla tubercolosi attiva;
12. Essere sieropositivo, avere un test sierologico positivo per la sifilide o avere un'epatite clinicamente attiva a, b o c, compresi i portatori virali: epatite b, esclusi quelli che sono HBsAg-positivi; epatite c, esclusi coloro che sono HCVAb-positivi;
13. Coloro che hanno utilizzato, o che a giudizio dello sperimentatore presentano una condizione di comorbilità che richiede l'uso di glucocorticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori durante lo studio entro 4 settimane prima del pretrattamento, esclusi i glucocorticosteroidi topici tramite spray nasale, inalazione o altre vie o fisiologiche dosi di glucocorticosteroidi sistemici (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di altri glucocorticosteroidi) o che hanno una malattia autoimmune attiva (eczema, vitiligine, psoriasi, alopecia areata o malattia di Grave che non richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, possono essere arruolati altre malattie autoimmuni di cui non è prevista la recidiva, ipotiroidismo che richiede solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo e soggetti con diabete mellito di tipo I che richiedono solo terapia sostitutiva con insulina);
14. Qualsiasi nci ctcae5.0 effetto avverso immuno-correlato (irae) di grado ≥ 3 durante qualsiasi precedente periodo di somministrazione di immunoterapia;
15. Storia di allotrapianto d'organo, trapianto allogenico di cellule staminali e terapia sostitutiva renale;
16. Fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale (sia passata che attuale) e malattia polmonare acuta;
17. Versamenti del terzo spazio clinicamente incontrollabili, come versamenti pleurici e addominali che non possono essere controllati mediante drenaggio o altri mezzi prima dell'arruolamento;
18. Pazienti con metastasi note da mollusco contagioso;
19. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche (ad esempio, edema cerebrale, necessità di intervento ormonale o progressione delle metastasi cerebrali). I pazienti con precedente trattamento per metastasi cerebrali, come la stabilità clinica (MRI) mantenuta per almeno 2 mesi e che hanno interrotto la terapia ormonale sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone equipotente) per >4 settimane, possono essere incluso;
20. Donne in gravidanza o in allattamento;
21. Storia della terapia allogenica con cellule T e cellule nk;
22. Se lo sperimentatore ritiene che altre circostanze non siano adatte per l'arruolamento.