Eine Phase-Ⅰb-Studie zur autologen GC101-TIL-Injektion zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete das Einverständnisformular (ICF) und war in der Lage, die im Protokoll festgelegten Besuche und zugehörigen Verfahren einzuhalten;
2. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
3. Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Melanom (ausgenommen Aderhautmelanom), bei denen die Standardbehandlung mit PD-1-Antikörpern usw. versagt hat (wenn eine BRAF-Mutation vorliegt, Versagen der Behandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren);
4. TILs können aus einer chirurgisch resezierbaren Tumorregion isoliert werden: Das Gewebevolumen muss > 150 mm3 sein und die Läsion wurde nicht lokal behandelt (z. B. Strahlentherapie, Hochfrequenzablation, onkolytischer Virus usw.) oder ist nach lokaler Behandlung fortgeschritten;
5. Selbst nach TIL-Probenahme und Resektion von chirurgisch resezierbarem Gewebe gibt es immer noch mindestens 1 messbare Läsion (gemäß RECIST1.1-Kriterien [siehe Anhang 4]);
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
7. Erwartete Überlebenszeit >3 Monate;

8. Bei ausreichender Hämatologie und Endorganfunktion gemäß den folgenden Labortestergebnissen müssen die Testergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Entnahme des Tumorgewebes abgeschlossen und ausgegeben werden:

   • Weiße Blutkörperchen (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Absolute Lymphozytenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,7×10^9/L;
   • Blutplättchen≥100×10^9/L#
   • International Normalized Ratio#INR#≤1,5×ULN;
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit#APTT#≤1,5×ULN;
   • Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (oder 132,6μmol/L) oder Kreatinin
   • Clearance≥60 ml/min
   • Urinanalyse: Urinprotein weniger als 2+ oder 24-Stunden-Urinprotein <1 g;
   • Alaninaminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Gesamtbilirubin (TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Prämenopausale Frauen, die sich keiner Sterilisationsoperation unterzogen haben, müssen zustimmen, vom Beginn der Studienbehandlung (Vorkonditionierung) bis zu einem Jahr nach der Zellinfusion wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und der Serumschwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums muss negativ sein; *Männer, die sich keiner Sterilisationsoperation unterzogen haben, müssen zustimmen, vom Beginn der Studienbehandlung (Vorkonditionierung) bis ein Jahr nach der Zellinfusion wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden;
10. Keine absoluten oder relativen Kontraindikationen für eine Operation;
11. Alle Methoden zur Melanombehandlung, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, Tumorembolisierung oder Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin/Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen, müssen 28 Tage vor der Infusion abgebrochen werden. Wenn in der vorherigen Behandlung ein niedermolekulares, zielgerichtetes Arzneimittel verwendet wurde, kann die Entzugszeit auf 5 Halbwertszeiten des verwendeten Arzneimittels verkürzt werden;
12. Gute Compliance und Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Vereinbarungsanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Arzneimittel oder einer biologischen Therapie oder Erhalt einer vergleichbaren Zelltherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Infusion;
2. Kombination von 2 oder mehr bösartigen Tumoren, außer: Eradizierte bösartige Tumoren, die vor Studienbeginn ≥ 5 Jahre inaktiv waren und bei denen ein minimales Risiko eines erneuten Auftretens besteht; angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger Nävus oder sommersprossiger Nävus ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit; adäquat behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit;
3. Hat nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung eine abgeschwächte Lebendimpfung erhalten oder soll diese während der Studie erhalten;
4. Hat sich nicht von einem früheren Eingriff oder einer behandlungsbedingten Nebenwirkung von ≤ Grad 1 nci ctcae 5,0 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie usw., die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen);
5. Bekannte Allergie gegen Streptomycin, Ciprofloxacin oder Micafungin oder eine Allergie gegen einen Bestandteil der infundierten Produktformulierung;
6. Unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmhg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmhg), selbst bei standardisierter Behandlung oder jede instabile Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärer Unfall, Myokardinfarkt , instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; New York Heart Association (Nyha-Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV mit einer Ejektionsfraktion <50 %; oder schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen wie ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block Grad II-III usw., die einen klinischen Eingriff erfordern; EKG-Ergebnisse klinisch signifikante Anomalien oder einen qtcf ≥ 450 ms aufweisen (wenn der erste Test abnormal ist, kann er im Abstand von mindestens 5 Minuten zweimal erneut getestet werden und das kombinierte Ergebnis/der Mittelwert zur Bestimmung der Eignung herangezogen werden);
7. Patienten mit Ösophagus- oder Magenvarizen, die einen sofortigen Eingriff erfordern (z. B. Taping oder Sklerotherapie) oder bei denen aufgrund der Meinung des Prüfers oder der Rücksprache mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen davon ausgegangen wird, dass sie einem hohen Blutungsrisiko ausgesetzt sind, weisen Anzeichen einer portalen Hypertonie (einschließlich Splenomegalie) auf (auf der Bildgebung erkannt) oder in der Vorgeschichte Varizenblutungen hatten, müssen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung einer endoskopischen Untersuchung unterzogen worden sein;
8. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen, wie bekanntermaßen unkontrollierter Diabetes mellitus, oder andere nicht bösartige Organ- oder Systemerkrankungen oder Sekundärreaktionen auf Krebs, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen können;
9. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose der Child-Pugh-Klasse B oder schwerer, Leberversagen;
10. Komorbidität mit anderen schweren organischen oder psychiatrischen Erkrankungen;
11. Sie haben eine aktive systemische Infektion, die eine Behandlung mit positiven Blutkulturen oder bildgebenden Nachweisen einer Infektion erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktiver Tuberkulose;
12. HIV-positiv sein, einen positiven serologischen Test auf Syphilis haben oder klinisch aktive Hepatitis A, B oder C haben, einschließlich Virusträger: Hepatitis B, ausgenommen diejenigen, die HBsAg-positiv sind; Hepatitis C, ausgenommen diejenigen, die HCVAb-positiv sind;
13. Die während der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Vorbehandlung Glukokortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente eingenommen haben oder nach Einschätzung des Prüfers an einer Komorbidität leiden, die den Einsatz von Glukokortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, ausgenommen topische Glukokortikosteroide durch Nasenspray, Inhalation oder andere Wege oder physiologische Dosen systemischer Glukokortikosteroide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Glukokortikosteroide) oder die an einer aktiven Autoimmunerkrankung (Ekzem, Vitiligo, Psoriasis, Alopecia areata oder Morbus Basedow) leiden, die keiner systemischen Behandlung bedarf innerhalb der letzten 2 Jahre andere Autoimmunerkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, und Hypothyreose, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erfordert, sowie Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, die nur eine Insulinersatztherapie benötigen, können eingeschrieben werden);
14. Irgendein NCI ctcae5.0 immunvermittelte unerwünschte Wirkung (irae) Grad ≥ 3 während eines früheren Zeitraums der Immuntherapie;
15. Vorgeschichte von Organtransplantaten, allogener Stammzelltransplantation und Nierenersatztherapie;
16. Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung (sowohl in der Vergangenheit als auch aktuell) und akute Lungenerkrankung;
17. Klinisch unkontrollierbare Ergüsse im dritten Raum, wie z. B. Pleura- und Bauchergüsse, die vor der Einschreibung nicht durch Drainage oder andere Mittel kontrolliert werden können;
18. Patienten mit bekannten Molluscum contagiosum-Metastasen;
19. Patienten mit klinisch symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (z. B. Hirnödem, Notwendigkeit einer hormonellen Intervention oder Fortschreiten von Hirnmetastasen). Bei Patienten mit vorheriger Behandlung von Hirnmetastasen, wie z. B. klinischer Stabilität (MRT), die für mindestens 2 Monate aufrechterhalten wurde und die die systemische Hormontherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes äquipotentes Hormon) für > 4 Wochen abgesetzt haben, kann dies der Fall sein inbegriffen;
20. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
21. Geschichte der allogenen T-Zell- und NK-Zelltherapie;
22. Wenn der Prüfer der Ansicht ist, dass andere Umstände für eine Einschreibung nicht geeignet sind.