Een fase Ⅰb-onderzoek naar autologe GC101 TIL-injectie voor de behandeling van gevorderd melanoom (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Inclusiecriteria:

1. Het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) heeft ondertekend en in staat is te voldoen aan de bezoeken en gerelateerde procedures die in het protocol zijn gespecificeerd;
2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht;
3. Patiënten met een inoperabel gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd melanoom (uitgezonderd oogmelanoom) bij wie de standaardbehandeling met PD-1-antilichamen enz. niet is gelukt (als de BRAF-mutatie drager is, heeft de behandeling met BRAF en MEK-remmer gefaald);
4. TIL's kunnen worden geïsoleerd uit een operatief reseceerbaar tumorgebied: het weefselvolume moet >150 mm3 zijn en de laesie heeft geen lokale behandeling ondergaan (zoals radiotherapie, radiofrequente ablatie, oncolytisch virus, enz.) of is verergerd na lokale behandeling;
5. Er is nog steeds minimaal 1 meetbare laesie (volgens RECIST1.1-criteria [zie bijlage 4]), zelfs na TIL-afname en resectie van chirurgisch reseceerbaar weefsel;
6. ECOG-prestatiestatus 0-1;
7. Verwachte overlevingstijd >3 maanden;

8. Met voldoende hematologie en eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, moeten de testresultaten binnen 7 dagen vóór de verzameling van tumorweefsel worden voltooid en gepubliceerd:

   • Witte bloedcellen (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Absoluut aantal lymfocyten (ANC) ≥1,5×10^9/l;
   • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥0,7×10^9/L;
   • Bloedplaatjes≥100×10^9/L#
   • Internationale genormaliseerde verhouding#INR#≤1,5×ULN;
   • Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd#APTT#≤1,5×ULN;
   • Serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (of 132,6μmol/L) of Creatinine
   • Klaring≥60 ml/min
   • Urineonderzoek: urine-eiwit minder dan 2+, of 24-uurs urine-eiwit <1 g;
   • Alanineaminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN#
9. * Premenopauzale vrouwen die geen sterilisatiechirurgie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling (preconditionering) tot één jaar na de celinfusie, en de serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode moet negatief zijn; *Mannen die geen sterilisatieoperatie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling (preconditionering) tot één jaar na de celinfusie;
10. Geen absolute of relatieve contra-indicaties voor een operatie;
11. Alle behandelmethoden voor melanoom, waaronder radiotherapie, chemotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, immuuntherapie, tumorembolisatie of behandeling met traditionele Chinese geneeskunde/kruidengeneeskunde met antitumorindicaties, moeten 28 dagen vóór de infusie worden stopgezet. Als bij de vorige behandeling een medicijn met een klein moleculair doel werd gebruikt, kan de wachttijd worden verkort tot 5 halfwaardetijden van het gebruikte medicijn;
12. Goede naleving en in staat zich te houden aan het studiebezoekplan en andere overeenkomstvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een klinische proef met een ander geneesmiddel of biologische therapie of ontvangst van een vergelijkbare cellulaire therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de infusie;
2. Combinatie van 2 of meer kwaadaardige tumoren, behalve: uitgeroeide kwaadaardige tumoren die ≥ 5 jaar inactief zijn geweest voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en een minimaal risico op herhaling hebben; adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of kwaadaardige naevus of sproetachtige naevus zonder bewijs van herhaling van de ziekte; adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van herhaling van de ziekte;
3. Heeft een levend verzwakte vaccinatie ontvangen na het ondertekenen van geïnformeerde toestemming of zal deze tijdens het onderzoek ontvangen;
4. Is niet hersteld van een eerdere procedure of behandelingsgerelateerde bijwerking tot ≤ graad 1 nci ctcae 5,0 (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia, enz., die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico opleveren);
5. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor streptomycine, ciprofloxacine of micafungine of allergie voor enig bestanddeel van de geïnfundeerde productformulering;
6. Ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde arteriële hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmhg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmhg), zelfs met gestandaardiseerde behandeling, of instabiele hart- en vaatziekten, waaronder TIA, cerebrovasculair accident, myocardinfarct , instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; New York Heart Association (nyha klasse iii of iv congestief hartfalen met een ejectiefractie <50%; of ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën, graad ii-iii atrioventriculair blok, enz., die klinische interventie vereisen; ecg-resultaten die klinisch significante afwijkingen of een qtcf van ≥450 ms vertoont (als de eerste test abnormaal is, kan deze tweemaal met een tussenpoos van ten minste 5 minuten opnieuw worden getest en het gecombineerde resultaat/gemiddelde worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen);
7. Patiënten met slokdarm- of maagvarices die onmiddellijke interventie vereisen (bijv. tapen of sclerotherapie) of waarvan wordt aangenomen dat ze een hoog risico lopen op bloedingen op basis van de mening van de onderzoeker of overleg met een gastro-enteroloog of hepatoloog, hebben aanwijzingen voor portale hypertensie (waaronder splenomegalie). gedetecteerd bij beeldvorming), of een voorgeschiedenis van varicesbloedingen hebben, moeten binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een endoscopisch onderzoek hebben ondergaan;
8. Ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, zoals diabetes mellitus waarvan bekend is dat deze niet onder controle is, of andere niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekten of secundaire reacties op kanker, en die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie;
9. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of child-pugh klasse b of ernstigere cirrose, leverfalen;
10. Comorbiditeit met andere ernstige organische of psychiatrische ziekten;
11. Als u een actieve systemische infectie heeft die behandeling vereist met positieve bloedkweken of beeldvormende aanwijzingen voor een infectie, inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose;
12. HIV-positief zijn, een positieve serologische test voor syfilis hebben, of klinisch actieve hepatitis a, b of c hebben, inclusief virale dragers: Hepatitis b, met uitzondering van degenen die HBsAg-positief zijn; hepatitis c, met uitzondering van degenen die HCVAb-positief zijn;
13. die tijdens het onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de voorbehandeling een comorbide aandoening hebben gebruikt, of naar het oordeel van de onderzoeker een comorbide aandoening hebben die het gebruik van glucocorticosteroïden of andere immunosuppressieve medicijnen vereist, met uitzondering van lokale glucocorticosteroïden via neusspray, inhalatie of andere routes of fysiologische doses systemische glucocorticosteroïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of een gelijkwaardige dosis andere glucocorticosteroïden), of die een actieve auto-immuunziekte hebben (eczeem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata of de ziekte van grave waarvoor geen systemische behandeling nodig is in de afgelopen 2 jaar mogen andere auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze zich zullen herhalen, en hypothyreoïdie waarvoor alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig is, en personen met diabetes mellitus type I die alleen insulinesubstitutietherapie nodig hebben, worden ingeschreven);
14. Elke nci ctcae5.0 immuungerelateerde bijwerking (irae) graad ≥ 3 tijdens een eerdere periode van immunotherapie;
15. Geschiedenis van orgaanallograft, allogene stamceltransplantatie en nierfunctievervangende therapie;
16. Longfibrose, interstitiële longziekte (zowel in het verleden als in de huidige geschiedenis) en acute longziekte;
17. Klinisch oncontroleerbare effusies in de derde ruimte, zoals pleurale en abdominale effusies die niet onder controle kunnen worden gebracht door drainage of andere middelen voorafgaand aan de inschrijving;
18. Patiënten met bekende molluscum contagiosum-metastasen;
19. Patiënten met klinisch symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (bijv. hersenoedeem, behoefte aan hormonale interventie of progressie van hersenmetastasen). Patiënten met een eerdere behandeling voor hersenmetastasen, zoals een klinische stabiliteit (MRI) die gedurende ten minste 2 maanden is gehandhaafd en die gedurende > 4 weken zijn gestopt met systemische hormoontherapie (dosis >10 mg/dag prednison of een ander gelijkwaardig hormoon) kunnen inbegrepen;
20. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
21. Geschiedenis van allogene t-cel- en nk-celtherapie;
22. Als de onderzoeker meent dat andere omstandigheden niet geschikt zijn voor inschrijving.