En fase Ⅰb-studie på autolog GC101 TIL-injeksjon for behandling av avansert melanom (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjemaet for informert samtykke (ICF) og i stand til å overholde besøkene og relaterte prosedyrer spesifisert i protokollen;
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, uavhengig av kjønn;
3. Pasienter med ikke-opererbart avansert, tilbakevendende eller metastatisk melanom (unntatt uvealt melanom) som har sviktet standardbehandling med PD-1-antistoffer osv. (hvis BRAF-mutasjon bæres, behandlingssvikt med BRAF og MEK-hemmer);
4. TIL-er kan isoleres fra en kirurgisk resektabel tumorregion: vevsvolumet må være >150 mm3, og lesjonen har ikke fått lokal behandling (som strålebehandling, radiofrekvensablasjon, onkolytisk virus, etc.) eller progredierte etter lokal behandling;
5. Det er fortsatt minst 1 målbar lesjon (i henhold til RECIST1.1-kriterier [se vedlegg 4]) selv etter TIL-prøvetaking og reseksjon av kirurgisk resekterbart vev;
6. ECOG ytelsesstatus 0-1;
7. Forventet overlevelsestid >3 måneder;

8. Med tilstrekkelig hematologi og endeorganfunksjon som definert av følgende laboratorietestresultater, må testresultatene fullføres og utstedes innen 7 dager før tumorvevssamling:

   • Hvite blodlegemer (WBC)≥2,5×10^9/L#
   • Absolutt lymfocyttantall (ANC)≥1,5×10^9/L;
   • Absolutt antall lymfocytter (ALC)≥0,7×10^9/L;
   • Blodplater≥100×10^9/L#
   • International Normalized Ratio#INR#≤1,5×ULN;
   • Aktivert partiell tromboplastintid#APTT#≤1,5×ULN;
   • Serumkreatinin (Scr)≤1,5 mg/dL (eller 132,6μmol/L) eller kreatinin
   • Clearance≥60mL/min
   • Urinalyse: urinprotein mindre enn 2+, eller 24-timers urinprotein <1g;
   • Alaninaminotransferase(AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Totalt bilirubin(TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Premenopausale kvinner som ikke har gjennomgått steriliseringsoperasjoner må samtykke i å bruke effektive prevensjonstiltak fra studiestart (prekondisjonering) til ett år etter celleinfusjon, og serumgraviditetstesten i screeningsperioden skal være negativ; *Menn som ikke har gjennomgått steriliseringsoperasjoner må samtykke i å bruke effektive prevensjonstiltak fra studiestart (prekondisjonering) til ett år etter celleinfusjon;
10. Ingen absolutte eller relative kontraindikasjoner for kirurgi;
11. Eventuelle melanombehandlingsmetoder, inkludert strålebehandling, kjemoterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi, tumorembolisering eller tradisjonell kinesisk medisin/urtemedisinbehandling med antitumorindikasjoner, må stoppes 28 dager før infusjon. Hvis et lite molekylært målrettet medikament ble brukt i forrige behandling, kan abstinenstiden forkortes til 5 halveringstider av legemidlet som ble brukt;
12. God etterlevelse og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre avtalekrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en klinisk utprøving av et annet medikament eller biologisk terapi eller mottak av en sammenlignbar cellulær terapi innen 28 dager før infusjon;
2. Kombinasjon av 2 eller flere ondartede svulster, unntatt: Utryddede ondartede svulster som har vært inaktive i ≥5 år før studiestart og har minimal risiko for tilbakefall; tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller ondartet nevus av fregnelignende nevus uten tegn på tilbakefall av sykdommen; tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på tilbakefall av sykdommen;
3. Har mottatt levende svekket vaksinasjon etter å ha signert informert samtykke eller er planlagt å motta det under studien;
4. Har ikke kommet seg etter en tidligere prosedyre eller behandlingsrelatert bivirkning til ≤ grad 1 nci ctcae 5.0 (bortsett fra toksisiteter som alopecia, etc., som etter etterforskerens vurdering ikke utgjør noen sikkerhetsrisiko);
5. Kjent historie med allergi mot streptomycin, ciprofloksacin eller micafungin eller allergi mot en hvilken som helst komponent i den infunderte produktformuleringen;
6. Ukontrollerte komorbiditeter inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmhg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmhg) selv med standardisert behandling eller enhver ustabil kardiovaskulær sykdom inkludert forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt , ustabil angina pectoris innen 6 måneder før innmelding; new york hjerteforening (nyha klasse iii eller iv kongestiv hjertesvikt med en ejeksjonsfraksjon <50 %; eller alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier, grad ii-iii atrioventrikulær blokkering, etc., som krever klinisk intervensjon; ekg-resultater viser klinisk signifikante abnormiteter eller en qtcf ≥450ms (hvis den første testen er unormal, kan den testes på nytt med minst 5 minutters mellomrom to ganger og det kombinerte resultatet/middelverdien for å bestemme kvalifisering);
7. Pasienter med esophageal eller gastriske varicer som krever umiddelbar intervensjon (f.eks. taping eller skleroterapi) eller anses å ha høy risiko for blødning basert på vurderingen fra etterforskeren eller konsultasjon med en gastroenterolog eller hepatolog, har tegn på portal hypertensjon (inkludert splenomegali oppdaget på bildediagnostikk), eller har en tidligere historie med variceal blødning må ha gjennomgått endoskopisk evaluering innen 3 måneder før registrering;
8. Ukontrollerte metabolske forstyrrelser, slik som diabetes mellitus kjent for å være ukontrollert, eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft, og som kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesevaluering;
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller barn-pugh klasse b eller mer alvorlig skrumplever, leversvikt;
10. komorbiditet med annen alvorlig organisk eller psykiatrisk sykdom;
11. Har en aktiv systemisk infeksjon som krever behandling med positive blodkulturer eller bildediagnostikk på infeksjon, inkludert men ikke begrenset til aktiv tuberkulose;
12. Vær hiv-positiv, ha en positiv serologisk test for syfilis, eller ha klinisk aktiv hepatitt a, b eller c, inkludert virale bærere: Hepatitt b, unntatt de som er HBsAg-positive; hepatitt c, unntatt de som er HCVAb-positive;
13. Som har brukt, eller etter etterforskerens vurdering har en komorbid tilstand som krever bruk av glukokortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner under forsøket innen 4 uker før forbehandling, unntatt topikale glukokortikosteroider ved nesespray, inhalasjon eller andre veier eller fysiologiske doser av systemiske glukokortikosteroider (dvs. ikke mer enn 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende dose av andre glukokortikosteroider), eller som har en aktiv autoimmun sykdom (eksem, vitiligo, psoriasis, alopecia areata eller graves sykdom som ikke krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene kan andre autoimmune sykdommer som ikke forventes å gjenta seg, og hypotyreose som kun krever tyreoideahormonerstatningsterapi, og personer med type I diabetes mellitus som kun trenger insulinerstatningsterapi, bli registrert);
14. Enhver nci ctcae5.0 immunrelatert uønsket effekt (irae) grad ≥ 3 under enhver tidligere periode med immunterapimottak;
15. Historie med organallograft, allogen stamcelletransplantasjon og nyreerstatningsterapi;
16. Lungefibrose, interstitiell lungesykdom (både tidligere og nåværende), og akutt lungesykdom;
17. Klinisk ukontrollerbare væsker fra tredje rom, slik som pleura- og abdominale effusjoner som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre midler før påmelding;
18. Pasienter med kjente molluscum contagiosum-metastaser;
19. Pasienter med klinisk symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (f.eks. cerebralt ødem, behov for hormonell intervensjon eller progresjon av hjernemetastaser). Pasienter med tidligere behandling for hjernemetastaser, slik som klinisk stabilitet (mri) som har vært opprettholdt i minst 2 måneder og som har avbrutt systemisk hormonbehandling (dose >10 mg/dag prednison eller annet ekvipotent hormon) i >4 uker kan være inkludert;
20. Kvinner som er gravide eller ammer;
21. Historie med allogen t-celle- og nk-celleterapi;
22. Dersom etterforskeren mener at andre forhold ikke egner seg for innskrivning.