Um estudo de fase Ⅰb sobre injeção autóloga de GC101 TIL para o tratamento de melanoma avançado (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Critério de inclusão:

1. Assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e está em condições de cumprir as visitas e procedimentos relacionados especificados no protocolo;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, independentemente do sexo;
3. Pacientes com melanoma avançado, recorrente ou metastático irressecável (excluindo melanoma uveal) que falharam no tratamento padrão com anticorpos PD-1, etc. (se a mutação BRAF for transportada, falha no tratamento com inibidor de BRAF e MEK);
4. Os TILs podem ser isolados de uma região tumoral ressecável cirurgicamente: o volume do tecido deve ser >150mm3 e a lesão não recebeu tratamento local (como radioterapia, ablação por radiofrequência, vírus oncolítico, etc.) ou progrediu após tratamento local;
5. Ainda há pelo menos 1 lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST1.1 [ver Apêndice 4]) mesmo após amostragem TIL e ressecção de tecido ressecável cirurgicamente;
6. Status de desempenho ECOG 0-1;
7. Tempo de sobrevivência esperado >3 meses;

8. Com hematologia e função de órgão-alvo suficientes, conforme definido pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, os resultados dos testes devem ser concluídos e emitidos no prazo de 7 dias antes da coleta de tecido tumoral:

   • Glóbulos brancos (leucócitos)≥2,5×10^9/L#
   • Contagem absoluta de linfócitos (CAN)≥1,5×10^9/L;
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC)≥0,7×10^9/L;
   • Plaquetas≥100×10^9/L#
   • Razão Normalizada Internacional#INR#≤1,5×ULN;
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada#APTT#≤1,5×ULN;
   • Creatinina Sérica (Scr)≤1,5mg/dL (ou 132,6μmol/L) ou Creatinina
   • Liberação≥60mL/min
   • Urinálise: proteína na urina menor que 2+ ou proteína na urina de 24 horas <1g;
   • Alanina aminotransferase (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤3×ULN;
   • Bilirrubina total (TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Mulheres na pré-menopausa que não foram submetidas à cirurgia de esterilização devem concordar em usar medidas anticoncepcionais eficazes desde o início do tratamento do estudo (pré-condicionamento) até um ano após a infusão de células, e o teste sérico de gravidez durante o período de triagem deve ser negativo; *Homens que não foram submetidos à cirurgia de esterilização devem concordar em usar medidas contraceptivas eficazes desde o início do tratamento do estudo (pré-condicionamento) até um ano após a infusão celular;
10. Sem contraindicações absolutas ou relativas para cirurgia;
11. Quaisquer métodos de tratamento do melanoma, incluindo radioterapia, quimioterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, imunoterapia, embolização tumoral ou tratamento de medicina tradicional chinesa/fitoterapia com indicações antitumorais, devem ser interrompidos 28 dias antes da infusão. Se um medicamento de pequeno alvo molecular foi utilizado no tratamento anterior, o tempo de retirada pode ser reduzido para 5 meias-vidas do medicamento utilizado;
12. Bom cumprimento e capaz de aderir ao plano de visita de estudo e outros requisitos do acordo.

Critério de exclusão:

1. Participação em um ensaio clínico de outro medicamento ou terapia biológica ou recebimento de terapia celular comparável nos 28 dias anteriores à infusão;
2. Combinação de 2 ou mais tumores malignos, exceto: Tumores malignos erradicados que estiveram inativos por ≥5 anos antes da entrada no estudo e apresentam risco mínimo de recorrência; câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou nevo maligno de nevo semelhante a sardas sem evidência de recorrência da doença; carcinoma in situ tratado adequadamente sem evidência de recorrência da doença;
3. Recebeu vacinação viva atenuada após assinatura do consentimento informado ou está programado para recebê-la durante o estudo;
4. Não se recuperou de um procedimento anterior ou reação adversa relacionada ao tratamento para ≤ grau 1 nci ctcae 5.0 (exceto para toxicidades como alopecia, etc., que no julgamento do investigador não representam risco de segurança);
5. História conhecida de alergia a estreptomicina, ciprofloxacina ou micafungina ou alergia a qualquer componente da formulação do produto infundido;
6. Comorbidades não controladas, incluindo, entre outras, hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmhg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmhg), mesmo com tratamento padronizado ou qualquer doença cardiovascular instável, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio , angina de peito instável nos 6 meses anteriores à inscrição; New York Heart Association (insuficiência cardíaca congestiva classe iii ou iv de Nyha com fração de ejeção <50%; ou ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares, bloqueio atrioventricular de grau ii-iii, etc., exigindo intervenção clínica; resultados de ecg mostrando anormalidades clinicamente significativas ou um qtcf ≥450ms (se o primeiro teste for anormal, ele pode ser testado novamente com pelo menos 5 minutos de intervalo duas vezes e o resultado/valor médio combinado para determinar a elegibilidade);
7. Pacientes com varizes esofágicas ou gástricas que requerem intervenção imediata (por exemplo, bandagem ou escleroterapia) ou são considerados de alto risco de sangramento com base na opinião do investigador ou consulta com um gastroenterologista ou hepatologista, apresentam evidência de hipertensão portal (incluindo esplenomegalia detectado em imagens), ou ter histórico prévio de sangramento por varizes, deve ter sido submetido a avaliação endoscópica nos 3 meses anteriores à inscrição;
8. Distúrbios metabólicos não controlados, como diabetes mellitus reconhecidamente não controlada, ou outras doenças não malignas de órgãos ou sistêmicas ou reações secundárias ao câncer, e que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência;
9. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou criança-pugh classe b ou cirrose mais grave, insuficiência hepática;
10. Comorbidade com outra doença orgânica ou psiquiátrica grave;
11. Ter uma infecção sistêmica ativa que requer tratamento com hemoculturas positivas ou evidências de infecção por imagem, incluindo, mas não se limitando a, tuberculose ativa;
12. Ser HIV positivo, ter teste sorológico positivo para sífilis ou ter hepatite A, B ou C clinicamente ativa, incluindo portadores virais: Hepatite B, excluindo aqueles que são HBsAg-positivos; hepatite c, excluindo aqueles que são positivos para HCVAb;
13. Que usaram, ou na opinião do investigador, têm uma condição comórbida que requer o uso de glicocorticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores durante o estudo nas 4 semanas anteriores ao pré-tratamento, excluindo glicocorticosteroides tópicos por spray nasal, inalação ou outras vias ou fisiológicas doses de glicocorticosteróides sistêmicos (ou seja, não mais que 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticosteróides) ou que têm uma doença autoimune ativa (eczema, vitiligo, psoríase, alopecia areata ou doença de grave que não requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, outras doenças autoimunes que não se espera que repitam, e hipotiroidismo que requeira apenas terapêutica de substituição hormonal da tiroide, e indivíduos com diabetes mellitus tipo I que requeiram apenas terapêutica de substituição de insulina podem ser inscritos);
14. Qualquer nci ctcae5.0 efeito adverso relacionado ao sistema imunológico (irae) grau ≥ 3 durante qualquer período anterior de recebimento de imunoterapia;
15. História de aloenxerto de órgãos, transplante alogênico de células-tronco e terapia renal substitutiva;
16. Fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial (história passada e atual) e doença pulmonar aguda;
17. Derrames do terceiro espaço clinicamente incontroláveis, como derrames pleurais e abdominais que não podem ser controlados por drenagem ou outros meios antes da inscrição;
18. Pacientes com metástases conhecidas de molusco contagioso;
19. Pacientes com metástases do sistema nervoso central clinicamente sintomáticas (por exemplo, edema cerebral, necessidade de intervenção hormonal ou progressão de metástases cerebrais). Pacientes com tratamento prévio para metástases cerebrais, como estabilidade clínica (ressonância magnética) mantida por pelo menos 2 meses e que descontinuaram a terapia hormonal sistêmica (dose >10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio equipotente) por >4 semanas podem ser incluído;
20. Mulheres grávidas ou amamentando;
21. História de terapia alogênica com células T e células NK;
22. Se o investigador acreditar que outras circunstâncias não são adequadas para inscrição.