Исследование фазы Ⅰb аутологичной инъекции GC101 TIL для лечения распространенной меланомы (MIZAR-002) (MIZAR-002)

Критерии включения:

1. Подписали форму информированного согласия (ICF) и способны соблюдать посещения и соответствующие процедуры, указанные в протоколе;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, независимо от пола;
3. Пациенты с неоперабельной распространенной, рецидивирующей или метастатической меланомой (за исключением увеальной меланомы), у которых стандартное лечение антителами PD-1 и т. д. оказалось неэффективным (при наличии мутации BRAF, лечение ингибиторами BRAF и MEK неэффективно);
4. TIL можно выделить из хирургически резектабельной области опухоли: объем ткани должен быть >150 мм3, поражение не подвергалось местному лечению (например, лучевой терапии, радиочастотной абляции, онколитическим вирусом и т. д.) или не прогрессировало после местного лечения;
5. По-прежнему остается как минимум 1 измеримое поражение (в соответствии с критериями RECIST1.1 [см. Приложение 4]) даже после отбора проб TIL и резекции хирургически резектабельной ткани;
6. Статус производительности ECOG 0-1;
7. Ожидаемое время выживания >3 месяцев;

8. При достаточных гематологических показателях и функции органов-мишеней, определенных следующими результатами лабораторных исследований, результаты анализов должны быть завершены и выданы в течение 7 дней до забора опухолевой ткани:

   • Лейкоциты (WBC)≥2,5×10^9/л#
   • Абсолютное количество лимфоцитов (АНК) ≥1,5×10^9/л;
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0,7×10^9/л;
   • Тромбоциты≥100×10^9/л#
   • Международное нормализованное соотношение#INR#≤1,5×ULN;
   • Активированное частичное тромбопластиновое время#АЧТВ#≤1,5×ВГН;
   • Сывороточный креатинин (Scr)≤1,5 мг/дл (или 132,6 мкмоль/л) или креатинин
   • Клиренс≥60мл/мин
   • Анализ мочи: белок мочи менее 2+ или белок суточной мочи <1 г;
   • Аланинаминотрансфераза (AST/SGOT) ≤3×ULN;
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ/СГПТ) ≤3×ВГН;
   • Общий билирубин(TBIL)≤1,5×ULN#
9. * Женщины в пременопаузе, не перенесшие операцию по стерилизации, должны согласиться использовать эффективные меры контрацепции с начала исследуемого лечения (прекондиционирования) до одного года после инфузии клеток, а сывороточный тест на беременность в период скрининга должен быть отрицательным; *Мужчины, не перенесшие операцию по стерилизации, должны согласиться использовать эффективные меры контрацепции с начала исследуемого лечения (предварительного кондиционирования) до одного года после инфузии клеток;
10. Отсутствие абсолютных или относительных противопоказаний к операции;
11. Любые методы лечения меланомы, включая лучевую терапию, химиотерапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию, эмболизацию опухоли или лечение традиционной китайской медициной/фитотерапией с противоопухолевыми показаниями, необходимо прекратить за 28 дней до инфузии. Если в предыдущем лечении применялся низкомолекулярный таргетный препарат, время отмены может быть сокращено до 5 периодов полувыведения использованного препарата;
12. Хорошее соответствие и способность соблюдать план ознакомительной поездки и другие требования соглашения.

Критерий исключения:

1. Участие в клиническом исследовании другого препарата или биологической терапии или получение сопоставимой клеточной терапии в течение 28 дней до инфузии;
2. Сочетание 2 или более злокачественных опухолей, за исключением: эрадикационных злокачественных опухолей, которые были неактивны в течение ≥5 лет до включения в исследование и имеют минимальный риск рецидива; адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественный невус веснушки без признаков рецидива заболевания; адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков рецидива заболевания;
3. Получил живую аттенуированную вакцинацию после подписания информированного согласия или планирует получить ее во время исследования;
4. Не выздоровел от предшествующей процедуры или нежелательной реакции, связанной с лечением, до степени ≤ 1 nci ctcae 5,0 (за исключением таких проявлений токсичности, как алопеция и т. д., которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности);
5. Известная аллергия на стрептомицин, ципрофлоксацин или микафунгин в анамнезе или аллергия на любой компонент препарата для инфузии;
6. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) даже при стандартизированном лечении или любое нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда. нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование; Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA с фракцией выброса <50%; или тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада II-III степени и т. д., требующие клинического вмешательства; результаты ЭКГ) демонстрация клинически значимых отклонений или qtcf ≥450 мс (если первый тест оказался ненормальным, его можно повторить дважды с интервалом не менее 5 минут и объединить результат/среднее значение для определения соответствия критериям);
7. Пациенты с варикозно расширенными венами пищевода или желудка, требующие немедленного вмешательства (например, тейпирование или склеротерапия) или находящиеся в группе высокого риска кровотечения на основании заключения исследователя или консультации гастроэнтеролога или гепатолога, имеют признаки портальной гипертензии (включая спленомегалию). обнаружены при визуализации) или ранее имели кровотечение из варикозно расширенных вен, должны пройти эндоскопическое обследование в течение 3 месяцев до включения в список;
8. Неконтролируемые метаболические нарушения, такие как сахарный диабет, который, как известно, не поддается контролю, или другие доброкачественные органные или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости;
9. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса В по Чайлд-Пью или более тяжелый, печеночная недостаточность;
10. Коморбидность с другими серьезными органическими или психиатрическими заболеваниями;
11. Иметь активную системную инфекцию, требующую лечения при положительных результатах посева крови или визуальных доказательствах инфекции, включая, помимо прочего, активный туберкулез;
12. Быть ВИЧ-положительным, иметь положительный серологический тест на сифилис или иметь клинически активный гепатит А, В или С, включая носителей вируса: Гепатит В, за исключением тех, кто является HBsAg-положительным; гепатит С, за исключением тех, кто имеет HCVAb-положительный результат;
13. Лица, принимавшие или, по мнению исследователя, имеющие сопутствующее заболевание, требующее использования глюкокортикостероидов или других иммунодепрессантов во время исследования в течение 4 недель до предварительного лечения, за исключением местных глюкокортикостероидов в виде назального спрея, ингаляций или других способов или физиологических дозы системных глюкокортикостероидов (т. е. не более 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы других глюкокортикостероидов) или у которых имеется активное аутоиммунное заболевание (экзема, витилиго, псориаз, очаговая алопеция или болезнь Грейвса, не требующее системного лечения). в течение последних 2 лет могут быть включены другие аутоиммунные заболевания, рецидив которых не ожидается, а также гипотиреоз, требующий только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, а также субъекты с сахарным диабетом I типа, требующие только заместительной терапии инсулином);
14. Любой nci ctcae5.0 иммуноопосредованные побочные эффекты (НЯЭ) ≥ 3 степени в течение любого предшествующего периода приема иммунотерапии;
15. История аллотрансплантации органов, аллогенной трансплантации стволовых клеток и заместительной почечной терапии;
16. Легочный фиброз, интерстициальные заболевания легких (как в анамнезе, так и в настоящем) и острое заболевание легких;
17. Клинически неконтролируемые выпоты в третье пространство, такие как плевральные и брюшные выпоты, которые невозможно контролировать с помощью дренирования или других средств до включения в исследование;
18. Пациенты с известными метастазами контагиозного моллюска;
19. Пациенты с клинически симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (например, отек головного мозга, необходимость гормонального вмешательства или прогрессирование метастазов в головной мозг). Пациенты, ранее проходившие лечение по поводу метастазов в головной мозг, например, с клинической стабильностью (МРТ), которая сохранялась в течение как минимум 2 месяцев и которые прекратили системную гормональную терапию (доза >10 мг/день преднизолона или другого равносильного гормона) в течение >4 недель, могут быть включено;
20. Женщины, которые беременны или кормят грудью;
21. История аллогенной Т-клеточной и NK-клеточной терапии;
22. Если следователь считает, что иные обстоятельства не подходят для зачисления.