Tiamiinin annoksesta riippuva kinetiikka terveillä vapaaehtoisilla, joilla on tai ei ole toimivia OCT1 maksan kuljettajia (THIAMO-1)
Cross-over satunnaistettu tutkimus tiamiinin annoksesta riippuvan kinetikan määrittämiseksi terveillä vapaaehtoisilla, joilla on toimivia OCT1 maksan kuljettajia ja ilman niitä
Tämä tutkimus tutkii tiamiinin (B1-vitamiinin) kineettisten parametrien eroja kahdessa terveiden vapaaehtoisten kohortissa:
Kohortti 1) OCT1-villityypin genotyypit n = 12 Kohortti 2) OCT1-puutteiset genotyypit n = 12 Osallistujat valitaan heidän OCT1-genotyyppinsä perusteella ja parhaan yhteensopivuuden saavuttamiseksi sukupuolen, iän, BMI:n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin perusteella kohortin 1 ja tupakoinnin välillä. 2, vastaavasti.
Tämän tutkimuksen tarkoitus on:
- OCT1:n geneettisten varianttien vaikutuksen määrittäminen annoksesta riippuvaiseen tiamiinikinetiikkaan oraalisen annon jälkeen.
- Selvittääkseen, vaikuttavatko OCT1-geenimuunnokset suun kautta annetun tiamiinin kineettisiin ominaisuuksiin verrattuna suonensisäisesti annetun tiamiinin kineettisiin ominaisuuksiin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimus on suunniteltu 4-haaraisena ristikkäisenä, avoimena, satunnaistetun kerta-annosten vertailuna suun kautta (5 mg, 10 mg, 50 mg ja 200 mg tiamiinia). Suunnitelmissa on myös viides haara, jossa tiamiinia annostellaan suonensisäisesti neljän oraalisen haaran tulosten perusteella.
Yksi oraalinen annos tiamiinia annetaan neljässä interventiohaarassa (käsivarsi 1: 200 mg, käsivarsi 2: 50 mg, käsivarsi 3: 10 mg, käsivarsi 4: 5 mg) juomaliuoksena 240 ml:n kanssa hiilihapotonta vettä yön yli nopeasti. Nämä neljä haaraa pannaan käytäntöön samaan aikaan jokaisen osallistujan suorittaessa kaikki neljä haaraa satunnaisessa järjestyksessä siten, että kunkin haaran välillä on vähintään yksi viikko.
Neljän suun käsivarren analysoinnin jälkeen annamme yhden i.v. tiamiiniannos käsivarrelle 5 myöhemmässä vaiheessa. Annos määritetään haaroissa 2–4 suun kautta annetun tiamiinin tulosten analysoinnin jälkeen.
Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määrättyinä ajankohtina (perusviiva; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Joka ajankohtana kerätään verta (4,9 ml plasmalle ja 2,7 ml kokoverelle) tiamiinin, TMP:n ja TDP:n sekä OCT1-kuljetusaktiivisuuden biomarkkerien määrittämiseksi. Lähtötilanteessa kerätään 2 x 2,7 ml EDTA-verinäytettä DNA-eristystä varten, jos kyseisellä vapaaehtoisella ei ole ollut genotyyppistä validointia toisessa instituuttimme tutkimuksessa.
Jokaiselta osallistujalta kerätyn veren kokonaismäärä on 456 ml kahdeksalla kineettisellä käynnillä ja 10 ml seulonnassa.
Tiamiiniliuoksen nauttimisen jälkeen osallistujat juovat 100 ml kivennäisvettä joka tunti stimuloidakseen maha-suolikanavan peristaltiikkaa. 4 tunnin kuluttua osallistujille tarjotaan vähäinen tiamiinipitoisuus. Virtsa kerätään ensimmäisten 10 tunnin aikana tiamiinin annon jälkeen. Verenpainetta ja sykettä seurataan ensimmäisten 4 tunnin ajan annon jälkeen. Vapaaehtoiset oleskelevat Farmakologian instituutin kliinisen tutkimuksen yksikössä ensimmäiset 10 tuntia annon jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Saksa, 17489
- University Medicine Greifswald, Institute of Pharmacology
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- mikä tahansa seksi
- ikä 18-50 vuotta
- OCT1 villityyppi: homotsygoottinen OCT1*1:lle OCT "huono kuljettaja": homotsygoottinen tai heterotsygoottinen OCT1*3:lle, *4, *5, *6
- ymmärtää opintojen tarkoituksen ja suunnittelun
- sopimuskykyinen ja tarjoaa allekirjoitetun tietoisen suostumuslomakkeen
- terve tila tai lievät ja/tai hyvin hoidetut allergiat, astma, verenpainetauti ja ortopediset sairaudet
- enintään 3 kroonisesti otettua lääkettä, jotka eivät häiritse OCT1-aktiivisuutta
Poissulkemiskriteerit:
- BMI > 32 kg/m2 ja < 17 kg/m2
- paino < 48 kg
- tiedossa oleva raskaus tai imetysaika
- naiset: positiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa tai kineettisessä käynnissä 1 kummastakin käsistä
- miehet: hemoglobiini < 13 g/dl (8,07 mmol/l) naiset: hemoglobiini < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
- kohonneet maksan toimintakokeet (1 tai useampi ALAT, ASAT, yGT, bilirubiini > 2x ULN)
- heikentynyt munuaisten toiminta (eGFRMDRD < 60 ml/min/1,7 m2)
- QTcF > 450 ms seulonta-EKG:ssä
- psykiatrinen sairaus, joka vaatii äskettäistä tai tosiasiallista hoitoa
- huumeriippuvuus käynnin aikana
- huumeiden käyttöä useammin kuin kahdesti viikossa
- mikä tahansa tunnettu yliherkkyys tai allerginen reaktio tiamiinille
- anamneesissa vakavia yliherkkyysreaktioita ja/tai anafylaksia
- kliinisesti todistettu B1-vitamiinin puutos
- henkilöt, jotka käyttävät säännöllisesti B1-vitamiinia tai monivitamiinilisää, jotka eivät ole halukkaita noudattamaan 48 tunnin huuhtoutumisaikaa näistä lisäravinteista ennen jokaista kineettistä käyntiä
- henkilöt, jotka ovat ottaneet B-vitamiinilisiä tai monivitamiinivalmisteita viimeisten 2 päivän aikana ennen kineettistä käyntiä kummassakin käsissä
- huonot laskimotilat, jotka tekevät mahdottomaksi asettaa ääreislaskimokatetria ja ottaa säännöllisesti verta sen läpi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: OCT1-puutteiset ja villityypin genotyypit: 200 mg tiamiinia p.o.
Osallistujat valitaan saavuttamaan paras vastaavuus sukupuolen, iän, BMI:n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin perusteella kohortin 1 ja 2 välillä.
|
Yhden oraalisen tiamiiniannos annetaan neljässä interventiovarressa (käsivarsi 1: 200 mg, käsivarsi 2: 50 mg, käsivarsi 3: 10 mg, käsivarsi 4: 5 mg) juoma liuoksena, jossa on 240 ml vielä vettä jälkeen yön yli nopeasti. Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määriteltyihin ajankohtina (lähtötaso; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Jokaisessa ajankohdassa veri kerätään (4,9 ml plasman ja 2,7 ml kokoveren kohdalla) tiamiinin, TMP: n ja TDP: n sekä OCT1 -kuljetusaktiivisuuden biomarkkereiden määrittämiseksi. Virtsa kerätään ensimmäisen 10 tunnin aikana tiamiinin hallinnon jälkeen. |
|
Active Comparator: OCT1 -puutteelliset ja villityyppiset genotyypit: 50 mg tiamiini P.O.
Osallistujat valitaan saavuttamaan paras vastaavuus sukupuolen, iän, BMI:n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin perusteella kohortin 1 ja 2 välillä.
|
Yhden oraalisen tiamiiniannos annetaan neljässä interventiovarressa (käsivarsi 1: 200 mg, käsivarsi 2: 50 mg, käsivarsi 3: 10 mg, käsivarsi 4: 5 mg) juoma liuoksena, jossa on 240 ml vielä vettä jälkeen yön yli nopeasti. Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määriteltyihin ajankohtina (lähtötaso; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Jokaisessa ajankohdassa veri kerätään (4,9 ml plasman ja 2,7 ml kokoveren kohdalla) tiamiinin, TMP: n ja TDP: n sekä OCT1 -kuljetusaktiivisuuden biomarkkereiden määrittämiseksi. Virtsa kerätään ensimmäisen 10 tunnin aikana tiamiinin hallinnon jälkeen. |
|
Active Comparator: OCT1 -puutteelliset ja villityyppiset genotyypit: 10 mg tiamin P.O.
Osallistujat valitaan saavuttamaan parhaan sovituksen sukupuolen, iän, BMI: n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin mukaan kohortin 1 ja kohortin 2 välillä.
|
Yhden oraalisen tiamiiniannos annetaan neljässä interventiovarressa (käsivarsi 1: 200 mg, käsivarsi 2: 50 mg, käsivarsi 3: 10 mg, käsivarsi 4: 5 mg) juoma liuoksena, jossa on 240 ml vielä vettä jälkeen yön yli nopeasti. Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määriteltyihin ajankohtina (lähtötaso; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Jokaisessa ajankohdassa veri kerätään (4,9 ml plasman ja 2,7 ml kokoveren kohdalla) tiamiinin, TMP: n ja TDP: n sekä OCT1 -kuljetusaktiivisuuden biomarkkereiden määrittämiseksi. Virtsa kerätään ensimmäisen 10 tunnin aikana tiamiinin hallinnon jälkeen. |
|
Active Comparator: OCT1 -puutteelliset ja villityyppiset genotyypit: 5 mg tiamiini P.O.
Osallistujat valitaan saavuttamaan parhaan sovituksen sukupuolen, iän, BMI: n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin mukaan kohortin 1 ja kohortin 2 välillä.
|
Yhden oraalisen tiamiiniannos annetaan neljässä interventiovarressa (käsivarsi 1: 200 mg, käsivarsi 2: 50 mg, käsivarsi 3: 10 mg, käsivarsi 4: 5 mg) juoma liuoksena, jossa on 240 ml vielä vettä jälkeen yön yli nopeasti. Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määriteltyihin ajankohtina (lähtötaso; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Jokaisessa ajankohdassa veri kerätään (4,9 ml plasman ja 2,7 ml kokoveren kohdalla) tiamiinin, TMP: n ja TDP: n sekä OCT1 -kuljetusaktiivisuuden biomarkkereiden määrittämiseksi. Virtsa kerätään ensimmäisen 10 tunnin aikana tiamiinin hallinnon jälkeen. |
|
Active Comparator: OCT1 -puutteelliset ja villityyppiset genotyypit: 5 mg tiamiini i.v.
Osallistujat valitaan saavuttamaan parhaan sovituksen sukupuolen, iän, BMI: n, alkoholin kulutuksen ja tupakoinnin mukaan kohortin 1 ja kohortin 2 välillä.
|
Yksi i.v. annos tiamiinia 5 mg 240 ml: lla vielä vettä yön yli. Yhteensä 15 verinäytettä otetaan määrättyinä ajankohtina (perusviiva; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Joka ajankohtana kerätään verta (4,9 ml plasmalle ja 2,7 ml kokoverelle) tiamiinin, TMP:n ja TDP:n sekä OCT1-kuljetusaktiivisuuden biomarkkerien määrittämiseksi. Virtsa kerätään ensimmäisten 10 tunnin aikana tiamiinin annon jälkeen. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman tiamiinipitoisuudet ilmaistuna pinta-alana käyrän alla (AUC0-24 tuntia)
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Ero tiamiinin plasmapitoisuuksissa ilmaistuna pinta-alana käyrän alla (AUC0-24 tuntia) OCT1-villityypin ja OCT1-puutoskohortien välillä (kohortti 1 vs. kohortti 2) kussakin annosryhmässä
|
24 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n Cmax
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n Cmax-erot edellä kuvattujen kohorttien välillä kussakin annosryhmässä
|
24 tuntia
|
|
Tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n Tmax
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Erot tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n Tmax:ssa, edellä kuvattujen kohorttien välillä kussakin annosryhmässä
|
24 tuntia
|
|
Tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n kokonais- ja munuaispuhdistuma
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Erot tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n kokonais- ja munuaispuhdistumassa, edellä kuvattujen kohorttien välillä kussakin annosryhmässä
|
24 tuntia
|
|
Tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n näennäinen jakautumistilavuus
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Erot tiamiinin ja sen fosforyloitujen esterien, TMP:n ja TDP:n näennäisessä jakautumistilavuudessa edellä kuvattujen kohorttien välillä kussakin annoshaarassa
|
24 tuntia
|
|
Tunnettujen endogeenisten biomarkkerien, kuten isobutyryylikarnitiinin ja propionyylikarnitiinin pitoisuudet plasmassa
Aikaikkuna: 24 tuntia
|
Muutokset tunnettujen endogeenisten biomarkkerien, kuten isobutyryylikarnitiinin ja propionyylikarnitiinin, plasmapitoisuuksissa mitattuna kaikkina ajankohtina tiamiinin annon jälkeen
|
24 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Stefan Engeli, Universitätsmedizin Greifswald, Institut für Pharmakologie
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IPHA-2023-007
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .