Dosisabhängige Kinetik von Thiamin bei gesunden Freiwilligen mit und ohne funktionelle OCT1-Lebertransporter (THIAMO-1)
Cross-over-randomisierte Studie zur Bestimmung der dosisabhängigen Kinetik von Thiamin bei gesunden Probanden mit und ohne funktionellen OCT1-Lebertransporter
Diese Studie untersucht die Unterschiede in den kinetischen Parametern von Thiamin (Vitamin B1) in zwei Kohorten gesunder Freiwilliger:
Kohorte 1) OCT1-Wildtyp-Genotypen n = 12 Kohorte 2) OCT1-defiziente Genotypen n = 12 Die Teilnehmer werden nach ihren OCT1-Genotypen ausgewählt und um eine optimale Übereinstimmung nach Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen zwischen Kohorte 1 und zu erreichen 2 bzw.
Der Zweck dieser Studie ist:
- Bestimmung des Einflusses genetischer OCT1-Varianten auf die dosisabhängige Thiaminkinetik nach oraler Verabreichung.
- Es sollte geklärt werden, ob genetische OCT1-Varianten die kinetischen Eigenschaften von oral oder intravenös verabreichtem Thiamin beeinflussen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Studie ist als 4-armiger, offener, randomisierter Crossover-Einzeldosenvergleich (5 mg, 10 mg, 50 mg und 200 mg Thiamin) konzipiert. Ein fünfter Arm, in dem Thiamin intravenös verabreicht wird, mit einer Dosis, die auf der Grundlage der Ergebnisse der vier oralen Arme ausgewählt wird, ist ebenfalls geplant.
Eine einzelne orale Dosis Thiamin wird in vier Interventionsarmen (Arm 1: 200 mg, Arm 2: 50 mg, Arm 3: 10 mg, Arm 4: 5 mg) als Trinklösung mit 240 ml stillem Wasser verabreicht über Nacht schnell. Diese vier Arme werden gleichzeitig in die Praxis umgesetzt, wobei jeder Teilnehmer alle vier Arme in zufälliger Reihenfolge absolviert, mit einer Auswaschphase von mindestens einer Woche zwischen jedem Arm.
Nach der Analyse der vier oralen Arme werden wir eine einzelne i.v. Dosis Thiamin in Arm 5 zu einem späteren Zeitpunkt. Die Dosierung wird nach Analyse der Ergebnisse von oral verabreichtem Thiamin in Arm 2 bis 4 bestimmt.
Zu definierten Zeitpunkten werden insgesamt 15 Blutproben entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut entnommen (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker der OCT1-Transportaktivität zu bestimmen. Zu Studienbeginn werden 2 x 2,7 ml EDTA-Blutproben zur DNA-Isolierung entnommen, wenn der jeweilige Freiwillige keine genotypische Validierung in einer anderen Studie unseres Instituts erhalten hat.
Die Gesamtmenge des für jeden Teilnehmer gesammelten Blutes beträgt 456 ml bei acht Kinetikbesuchen und 10 ml beim Screening.
Nach Einnahme der Thiaminlösung trinken die Teilnehmer stündlich 100 ml Mineralwasser, um die Magen-Darm-Peristaltik anzuregen. Nach 4 Stunden wird den Teilnehmern eine Mahlzeit mit niedrigem Thiamingehalt serviert. In den ersten 10 Stunden nach der Thiaminverabreichung wird Urin gesammelt. In den ersten 4 Stunden nach der Verabreichung werden Blutdruck und Herzfrequenz überwacht. Die Freiwilligen bleiben in den ersten 10 Stunden nach der Verabreichung in der klinischen Forschungseinheit des Instituts für Pharmakologie.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Deutschland, 17489
- University Medicine Greifswald, Institute of Pharmacology
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- irgendein Sex
- Alter zwischen 18 und 50 Jahren
- OCT1-Wildtyp: homozygot für OCT1*1 OCT „schlechter Transporter“: homozygot oder heterozygot für OCT1*3, *4, *5, *6
- versteht den Zweck und das Design der Studie
- vertragsfähig ist und eine unterzeichnete Einverständniserklärung vorlegt
- gesunder Zustand oder leichte und/oder gut behandelte Formen von Allergien, Asthma, Bluthochdruck und orthopädischen Erkrankungen
- maximal 3 chronisch eingenommene Medikamente, die die OCT1-Aktivität nicht beeinträchtigen
Ausschlusskriterien:
- BMI > 32 kg/m2 und < 17 kg/m2
- Körpergewicht < 48 kg
- bekannte Schwangerschaft oder Stillzeit
- Frauen: positiver Urin-Schwangerschaftstest beim Screening oder Kinetikbesuch 1 von jedem Arm
- Männer: Hämoglobin < 13 g/dl (8,07 mmol/l) Frauen: Hämoglobin < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
- Erhöhte Leberfunktionstests (1 oder mehr von ALAT, ASAT, yGT, Bilirubin > 2x ULN)
- verminderte Nierenfunktion (eGFRMDRD < 60 ml/min/1,7 m2)
- QTcF > 450 ms im Screening-EKG
- psychiatrische Erkrankung, die eine kürzliche oder aktuelle Behandlung erfordert
- Drogenabhängigkeit zum Zeitpunkt des Besuchs
- Konsum von Freizeitdrogen mehr als zweimal pro Woche
- jede bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf Thiamin
- Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen und/oder Anaphylaxie
- klinisch nachgewiesener Vitamin-B1-Mangel
- Personen, die regelmäßig Vitamin B1 oder Multivitaminpräparate einnehmen und nicht bereit sind, vor jedem Kinetikbesuch eine 48-stündige Auswaschung dieser Nahrungsergänzungsmittel einzuhalten
- Personen, die in den letzten 2 Tagen vor der Kinetik Vitamin-B-Ergänzungen oder Multivitamine eingenommen haben, besuchen jeweils einen Arm
- schlechte Venenverhältnisse, die es unmöglich machen, einen peripheren Venenkatheter zu legen und regelmäßig Blut durch diesen zu entnehmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: OCT1-defiziente und Wildtyp-Genotypen: 200 mg Thiamin p.o.
Die Teilnehmer werden ausgewählt, um die beste Übereinstimmung nach Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen zwischen Kohorte 1 und Kohorte 2 zu erreichen.
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Eine orale Einzeldosis Thiamin wird in vier Interventionsarmen (Arm 1: 200 mg, Arm 2: 50 mg, Arm 3: 10 mg, Arm 4: 5 mg) als Trinklösung mit 240 ml stillem Wasser verabreicht über Nacht schnell. Insgesamt 15 Blutproben werden zu definierten Zeitpunkten entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut gesammelt (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker für die Oktobertransportaktivität zu bestimmen. Der Urin wird in den ersten 10 Stunden nach der Verabreichung von Thiamin gesammelt. |
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Aktiver Komparator: OCT1-defiziente und Wildtyp-Genotypen: 50 mg Thiamin p.o.
Die Teilnehmer werden so ausgewählt, dass sie hinsichtlich Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen die beste Übereinstimmung zwischen Kohorte 1 und Kohorte 2 erreichen.
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Eine orale Einzeldosis Thiamin wird in vier Interventionsarmen (Arm 1: 200 mg, Arm 2: 50 mg, Arm 3: 10 mg, Arm 4: 5 mg) als Trinklösung mit 240 ml stillem Wasser verabreicht über Nacht schnell. Insgesamt 15 Blutproben werden zu definierten Zeitpunkten entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut gesammelt (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker für die Oktobertransportaktivität zu bestimmen. Der Urin wird in den ersten 10 Stunden nach der Verabreichung von Thiamin gesammelt. |
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Aktiver Komparator: Okt1 -Mangel und Wildtyp -Genotypen: 10 mg Thiamin P.O.
Die Teilnehmer werden ausgewählt, um die beste Übereinstimmung nach Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen zwischen Kohorte 1 und Kohorte 2 zu erreichen.
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Eine orale Einzeldosis Thiamin wird in vier Interventionsarmen (Arm 1: 200 mg, Arm 2: 50 mg, Arm 3: 10 mg, Arm 4: 5 mg) als Trinklösung mit 240 ml stillem Wasser verabreicht über Nacht schnell. Insgesamt 15 Blutproben werden zu definierten Zeitpunkten entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut gesammelt (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker für die Oktobertransportaktivität zu bestimmen. Der Urin wird in den ersten 10 Stunden nach der Verabreichung von Thiamin gesammelt. |
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Aktiver Komparator: OCT1-defiziente und Wildtyp-Genotypen: 5 mg Thiamin p.o.
Die Teilnehmer werden ausgewählt, um die beste Übereinstimmung nach Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen zwischen Kohorte 1 und Kohorte 2 zu erreichen.
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Eine orale Einzeldosis Thiamin wird in vier Interventionsarmen (Arm 1: 200 mg, Arm 2: 50 mg, Arm 3: 10 mg, Arm 4: 5 mg) als Trinklösung mit 240 ml stillem Wasser verabreicht über Nacht schnell. Insgesamt 15 Blutproben werden zu definierten Zeitpunkten entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut gesammelt (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker für die Oktobertransportaktivität zu bestimmen. Der Urin wird in den ersten 10 Stunden nach der Verabreichung von Thiamin gesammelt. |
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Aktiver Komparator: OCT1 -Mangel und Wildtyp -Genotypen: 5 mg Thiamin I.V.
Die Teilnehmer werden ausgewählt, um die beste Übereinstimmung nach Geschlecht, Alter, BMI, Alkoholkonsum und Rauchen zwischen Kohorte 1 und Kohorte 2 zu erreichen.
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Eine einzelne i.v. Dosis von 5 mg Thiamin mit 240 ml stillem Wasser nach einer Fastennacht über Nacht. Zu definierten Zeitpunkten werden insgesamt 15 Blutproben entnommen (Grundlinie; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 h). Zu jedem Zeitpunkt wird Blut entnommen (4,9 ml für Plasma und 2,7 ml für Vollblut), um Thiamin, TMP und TDP sowie Biomarker der OCT1-Transportaktivität zu bestimmen. In den ersten 10 Stunden nach der Thiaminverabreichung wird Urin gesammelt. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Thiamin-Plasmakonzentrationen, ausgedrückt als Fläche unter der Kurve (AUC0-24 Stunden)
Zeitfenster: 24 Stunden
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Unterschied in den Thiamin-Plasmakonzentrationen, ausgedrückt als Fläche unter der Kurve (AUC0-24 Stunden) zwischen OCT1-Wildtyp- und OCT1-Mangel-Kohorten (Kohorte 1 vs. Kohorte 2) in jedem Dosisarm
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24 Stunden
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Cmax von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern, TMP und TDP
Zeitfenster: 24 Stunden
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Unterschiede in der Cmax von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern TMP und TDP zwischen den oben beschriebenen Kohorten in jedem Dosisarm
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24 Stunden
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Tmax von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern, TMP und TDP
Zeitfenster: 24 Stunden
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Unterschiede in der Tmax von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern, TMP und TDP, zwischen den oben beschriebenen Kohorten in jedem Dosisarm
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24 Stunden
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Gesamt- und renale Clearance von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern TMP und TDP
Zeitfenster: 24 Stunden
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Unterschiede in der Gesamt- und renalen Clearance von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern TMP und TDP zwischen den oben beschriebenen Kohorten in jedem Dosisarm
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24 Stunden
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Scheinbares Verteilungsvolumen von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern, TMP und TDP
Zeitfenster: 24 Stunden
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Unterschiede im scheinbaren Verteilungsvolumen von Thiamin und seinen phosphorylierten Estern TMP und TDP zwischen den oben beschriebenen Kohorten in jedem Dosisarm
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24 Stunden
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Plasmakonzentrationen bekannter endogener Biomarker wie Isobutyrylcarnitin und Propionylcarnitin
Zeitfenster: 24 Stunden
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Veränderungen der Plasmakonzentrationen bekannter endogener Biomarker wie Isobutyrylcarnitin und Propionylcarnitin, gemessen zu allen Zeitpunkten nach der Thiaminverabreichung
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24 Stunden
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Stefan Engeli, Universitätsmedizin Greifswald, Institut für Pharmakologie
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- IPHA-2023-007
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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