Doseavhengig kinetikk av tiamin hos friske frivillige med og uten funksjonelle OCT1 levertransportører (THIAMO-1)
Cross-over randomisert studie for å bestemme doseavhengig kinetikk av tiamin hos friske frivillige med og uten funksjonelle OCT1 levertransportører
Denne studien undersøker forskjellene i tiamin (vitamin B1) kinetiske parametere i to kohorter av friske frivillige:
Kohort 1) OCT1 villtype genotyper n = 12 Kohort 2) OCT1 mangelfulle genotyper n = 12 Deltakerne vil bli valgt i henhold til deres OCT1 genotyper og for å oppnå best matching i henhold til kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og 2, henholdsvis.
Hensikten med denne studien er:
- For å bestemme påvirkningen av OCT1 genetiske varianter på doseavhengig tiaminkinetikk etter oral administrering.
- For å belyse om OCT1 genetiske varianter påvirker de kinetiske egenskapene til oralt kontra intravenøst administrert tiamin.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studien er designet som en 4-arm cross-over, åpen, randomisert enkelt oral dosesammenlikning (5 mg, 10 mg, 50 mg og 200 mg tiamin). En femte arm som påfører tiamin intravenøst med en dose valgt basert på resultater fra de fire orale armene er også planlagt.
En enkelt oral dose tiamin vil bli administrert i fire intervensjonsarmer (arm 1: 200 mg, arm 2: 50 mg, arm 3: 10 mg, arm 4: 5 mg) som en drikkeløsning med 240 ml stillestående vann etter en fort over natten. Disse fire armene vil bli satt ut i praksis samtidig med at hver deltaker fullfører alle fire armer i tilfeldig rekkefølge med en utvaskingsperiode på minst en uke mellom hver arm.
Etter å ha analysert de fire orale armene, vil vi administrere en enkelt i.v. dose tiamin i arm 5 på et senere tidspunkt. Doseringen vil bli bestemt etter å ha analysert resultatene av oralt administrert tiamin i arm 2 til 4.
Det vil bli tatt totalt 15 blodprøver på definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 t). Ved hvert tidspunkt vil det bli samlet inn blod (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1-transportaktivitet. Ved baseline vil 2 x 2,7 ml EDTA-blodprøver bli samlet inn for DNA-isolering hvis den aktuelle frivillige ikke har hatt en genotypisk validering i en annen studie av instituttet vårt.
Den totale mengden blod samlet inn for hver deltaker er 456 ml ved åtte kinetiske besøk og 10 ml ved screeningen.
Etter inntak av tiaminløsningen vil deltakerne drikke 100 ml sprudlende vann hver time for å stimulere gastrointestinal peristaltikk. Etter 4 timer vil deltakerne få servert et måltid med lavt tiamininnhold. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter tiaminadministrasjon. Overvåking av blodtrykk og hjertefrekvens vil finne sted de første 4 timene etter administrering. Frivillige vil bo i den kliniske forskningsenheten ved Institutt for farmakologi de første 10 timene etter administrering.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Tyskland, 17489
- University Medicine Greifswald, Institute of Pharmacology
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- hvilken som helst sex
- alder mellom 18 og 50 år
- OCT1 villtype: homozygot for OCT1*1 OCT "dårlig transportør": homozygot eller heterozygot for OCT1*3, *4, *5, *6
- forstår studiets formål og design
- kontraktsdyktig og gir signert informert samtykkeskjema
- sunn tilstand eller milde og/eller godt behandlede former for allergier, astma, hypertensjon og ortopediske sykdommer
- maksimalt 3 kronisk tatt medikamenter som ikke forstyrrer OCT1-aktiviteten
Ekskluderingskriterier:
- BMI > 32 kg/m2 og < 17 kg/m2
- kroppsvekt < 48 kg
- kjent graviditet eller amming
- kvinner: positiv uringraviditetstest ved screening eller kinetisk besøk 1 av hver arm
- menn: hemoglobin < 13 g/dl (8,07 mmol/l) kvinner: hemoglobin < 12 g/dl (7,45 mmol/l)
- forhøyede leverfunksjonstester (1 eller flere av ALAT, ASAT, yGT, Bilirubin > 2x ULN)
- redusert nyrefunksjon (eGFRMDRD < 60 ml/min/1,7 m2)
- QTcF > 450 ms i screening-EKG
- psykiatrisk sykdom som krever nylig eller faktisk behandling
- narkotikaavhengighet på besøkstidspunktet
- bruk av rusmidler mer enn to ganger i uken
- noen kjent overfølsomhet eller allergiske reaksjoner på tiamin
- historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner og/eller anafylaksi
- klinisk bevist vitamin B1-mangel
- personer som tar vanlige vitamin B1 eller multivitamintilskudd som ikke er villige til å overholde en 48-timers utvasking av disse kosttilskuddene før hvert kinetisk besøk
- personer som har tatt vitamin B-tilskudd eller multivitaminer de siste 2 dagene før kinetisk besøk 1 av hver arm
- dårlige venetilstander som gjør det umulig å plassere et perifert venekateter og regelmessig trekke blod gjennom det
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Okt1 Mangelfull og villtype Genotyper: 200 mg Thiamin P.O.
Deltakerne er valgt ut for å oppnå best matching etter kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og kohort 2.
|
En enkelt oral dose tiamin vil bli administrert i fire intervensjonsarmer (arm 1: 200 mg, arm 2: 50 mg, arm 3: 10 mg, arm 4: 5 mg) som en drikkeløsning med 240 ml stillestående vann etter en fort over natten. Totalt 15 blodprøver vil bli tatt med definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 timer). På hvert tidspunkt vil blod bli samlet (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1 -transportaktivitet. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter Thiamin -administrasjonen. |
|
Aktiv komparator: Okt1 Mangelfull og villtype genotyper: 50 mg Thiamin P.O.
Deltakerne er valgt for å oppnå best samsvaring i henhold til kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og kohort 2.
|
En enkelt oral dose tiamin vil bli administrert i fire intervensjonsarmer (arm 1: 200 mg, arm 2: 50 mg, arm 3: 10 mg, arm 4: 5 mg) som en drikkeløsning med 240 ml stillestående vann etter en fort over natten. Totalt 15 blodprøver vil bli tatt med definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 timer). På hvert tidspunkt vil blod bli samlet (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1 -transportaktivitet. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter Thiamin -administrasjonen. |
|
Aktiv komparator: Oct1 Mangelfull og villtype genotyper: 10 mg Thiamin P.O.
Deltakerne er valgt ut for å oppnå best matching etter kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og kohort 2.
|
En enkelt oral dose tiamin vil bli administrert i fire intervensjonsarmer (arm 1: 200 mg, arm 2: 50 mg, arm 3: 10 mg, arm 4: 5 mg) som en drikkeløsning med 240 ml stillestående vann etter en fort over natten. Totalt 15 blodprøver vil bli tatt med definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 timer). På hvert tidspunkt vil blod bli samlet (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1 -transportaktivitet. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter Thiamin -administrasjonen. |
|
Aktiv komparator: OCT1 mangelfulle og villtype genotyper: 5 mg tiamin p.o.
Deltakerne er valgt for å oppnå best samsvaring i henhold til kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og kohort 2.
|
En enkelt oral dose tiamin vil bli administrert i fire intervensjonsarmer (arm 1: 200 mg, arm 2: 50 mg, arm 3: 10 mg, arm 4: 5 mg) som en drikkeløsning med 240 ml stillestående vann etter en fort over natten. Totalt 15 blodprøver vil bli tatt med definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 timer). På hvert tidspunkt vil blod bli samlet (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1 -transportaktivitet. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter Thiamin -administrasjonen. |
|
Aktiv komparator: OCT1 Mangelfull og villtype genotyper: 5 mg Thiamin I.V.
Deltakerne er valgt for å oppnå best samsvaring i henhold til kjønn, alder, BMI, alkoholforbruk og røyking mellom kohort 1 og kohort 2.
|
En enkelt i.v. dose tiamin 5 mg med 240 ml stillestående vann etter faste over natten. Totalt 15 blodprøver vil bli tatt med definerte tidspunkter (baseline; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 24,0 timer). På hvert tidspunkt vil blod bli samlet (4,9 ml for plasma og 2,7 ml for fullblod) for å bestemme tiamin, TMP og TDP, og biomarkører for OCT1 -transportaktivitet. Urin vil bli samlet i løpet av de første 10 timene etter Thiamin -administrasjonen. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tiaminplasmakonsentrasjoner uttrykt som Area under the Curve (AUC0-24 timer)
Tidsramme: 24 timer
|
Forskjell i plasmakonsentrasjoner av tiamin uttrykt som Area under the Curve (AUC0-24 timer) mellom OCT1 villtype og OCT1 mangelkohorter (Kohort 1 vs. Cohort 2) i hver dosearm
|
24 timer
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cmax for tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP
Tidsramme: 24 timer
|
Forskjeller i Cmax for tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP, mellom de ovenfor beskrevne kohortene i hver dosearm
|
24 timer
|
|
Tmax for tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP
Tidsramme: 24 timer
|
Forskjeller i Tmax for tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP, mellom de ovenfor beskrevne kohortene i hver dosearm
|
24 timer
|
|
Total og renal clearance av tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP
Tidsramme: 24 timer
|
Forskjeller i total og renal clearance av tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP, mellom de ovenfor beskrevne kohortene i hver dosearm
|
24 timer
|
|
Tilsynelatende distribusjonsvolum av tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP
Tidsramme: 24 timer
|
Forskjeller i det tilsynelatende distribusjonsvolumet av tiamin og dets fosforylerte estere, TMP og TDP, mellom de ovenfor beskrevne kohortene i hver dosearm
|
24 timer
|
|
Plasmakonsentrasjoner av kjente endogene biomarkører som isobutyrylkarnitin og propionylkarnitin
Tidsramme: 24 timer
|
Endringer i plasmakonsentrasjoner av kjente endogene biomarkører som isobutyrylkarnitin og propionylkarnitin målt på alle tidspunkter etter tiaminadministrasjon
|
24 timer
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Stefan Engeli, Universitätsmedizin Greifswald, Institut für Pharmakologie
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- IPHA-2023-007
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .