Stressi, tulehdus ja hermokuvaus vakavassa masennushäiriössä verrattuna kuukautisia edeltävään dysforiseen häiriöön

Ehdotetussa tutkimuksessa tutkijat pyrkivät tutkimaan tarkemmin, kuinka MDD:tä sairastavien naisten ja PMDD:tä sairastavien naisten stressireaktiot eroavat terveistä naisista. Tutkijat vertaavat suoraan kolmea ryhmää: 1) naiset, joilla on MDD, 2) naiset, joilla on PMDD ja 3) terveet naiset. Kaikille naisille mitataan kahdessa eri syklivaiheessa, jotta selvitetään kuukautiskierron vaikutukset stressireaktiivisuuteen. Lisäksi tulehdusmerkkiaineiden sisällyttäminen auttaa valaisemaan stressin, masennushäiriöiden ja immuunijärjestelmän välistä yhteyttä.

Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on selvittää stressin vaikutusta tulehdukseen sekä aivojen toimintaan naisilla, joilla on MDD, toisin kuin PMDD. Siksi MDD:tä sairastavien ja PMDD:tä sairastavien naisten käyttäytymis-, hermo-, immunologisia ja endokriinisiä profiileja verrataan luonnollisesti pyöräilevien naisten profiileihin. Tavoitteena on rajata lisääntymistilojen ja mielenterveyshäiriöiden psykobiologiset ominaisuudet. Tulokset antavat pohjan kehittää kohdennetumpia hoitoja tarkkuuslääketieteen puitteissa.

Avoimia kysymyksiä:

1. Miten MDD:tä sairastavat naiset, PMDD:tä sairastavat naiset ja terveet naiset eroavat stressireaktiivisuudestaan ​​hermotasolla fMRI-aktiivisuudella mitattuna?
2. Miten MDD:tä sairastavat naiset, PMDD:tä sairastavat naiset ja terveet naiset eroavat stressireaktiivisuudestaan ​​HPA-akselin vasteessa, mitattuna kortisolitasoilla?
3. Miten MDD:tä sairastavat naiset, PMDD:tä sairastavat naiset ja terveet naiset eroavat stressireaktiivisuudestaan ​​immunologisella tasolla tulehdusmarkkereilla mitattuna?

Tutkijat olettavat, että akuutin psykososiaalisen stressitekijän jälkeen

1. naiset, joilla on MDD, osoittavat hypoaktivaatiota CCN:ssä, etenkin vasemmassa DLPFC:ssä, verrattuna terveisiin kontrolleihin. Naisilla, joilla on PMDD, tämä vaikutus voi olla voimakas vain, kun se testataan oireenmukaisessa, eli luteaalisen kuukautiskierron myöhäisessä vaiheessa.
2. naisilla, joilla on MDD, kortisolitasot ovat korkeammat kuin terveillä verrokeilla, mutta heillä on tylsä ​​stressivaste. Koska kortisolin reaktiivisuudesta naisilla, joilla on PMDD, ei ole tutkimuksia, on epäselvää, kuinka he reagoivat stressiin verrattuna terveisiin ja MDD-naisiin.
3. naisilla, joilla on MDD, on korkeammat tulehdusmerkit (kuten IL-6 ja TNF-alfa) verrattuna terveisiin kontrolleihin. Naisilla, joilla on PMDD, tutkijat odottavat myös korkeampia tulehdusmarkkereita kuin terveillä kontrolleilla.

Tämä yhdistetty neuroimaging- ja stressitutkimus tutkii luonnollisesti pyöräileviä naisia, joilla on MDD (n = 25), PMDD (n = 25) ja vastaavia terveitä kontrollinaisia ​​(n = 25). Kaikki osallistujat altistetaan Montreal Imaging Stress Task (MIST) -tehtävälle, joka on stressin induktiotehtävä fMRI-kuvauksen aikana. Kuukautiskierron vaikutuksen poistamiseksi satunnaistetun suunnittelun puitteissa yksi istunto tapahtuu kuukautiskierron keskifollikulaarivaiheen aikana ja yksi kuukautiskierron myöhäisen luteaalivaiheen aikana. Sen lisäksi, että tutkijat arvioivat sykevaihtelua stressin mittana, tutkijat saavat kortisolia sylki- ja hiusnäytteistä sekä steroideja (esim. progesteroni, estrogeeni ja ALLO) ja tulehdusmarkkereita verinäytteistä (esim. adipokiinit, IL-1 IL-6 ja TNF-alfa).

Tutkijat aikovat arvioida 75 naista vertaillakseen MDD-potilaita naisiin, joilla on PMDD ja terveitä naisia. Yhteensä rekrytoidaan seuraavat näytteet:

• Ryhmä 1: 25 naista, joilla on MDD
• Ryhmä 2: 25 naista, joilla on PMDD
• Ryhmä 3: 25 tervettä naista

Jos koehenkilöt ovat kelvollisia nykyiseen tutkimukseen, tutkijat kutsuvat heidät laboratorioon (T0), jossa he antavat kirjallisen, tietoon perustuvan suostumuksen. Tämän jälkeen tutkijat suorittavat standardoidun kliinisen haastattelun mielenterveyshäiriöiden (SCID-5-CV) seulomiseksi. Osallistujille tiedotetaan myös tutkimusprosessista ja data-analyysistä. Haastattelun jälkeen he saavat sähköpostiin salasanalla suojatun linkin, jolla kyselylomakkeiden avulla voidaan arvioida muun muassa masennusoireita, persoonallisuuden piirteitä, sukupuoli-identiteettiä ja -normeja, seksuaaliterveyttä, tila- ja piirteiden ahdistusta sekä sanallista älykkyyttä. Osallistujia pyydetään myös ilmoittamaan keskimääräinen syklinsä pituus. Osallistujat jaetaan sitten kahteen ryhmään, joissa ryhmällä A on ensimmäinen MRI-istunto follikulaarisessa vaiheessa (ennen ovulaatiota) ja toinen MRI-istunto myöhäisessä luteaalivaiheessa (ovulaation jälkeen), ja ryhmällä B on ensimmäinen MRI. istunto myöhäisessä luteaalivaiheessa ja toinen MRI-istunto follikulaarisen vaiheen keskivaiheessa. MRI-istunnot ajoitetaan itse ilmoittaman kuukautisten alkamisen ja itsensä ilmoittaman keskimääräisen kuukautiskierron pituuden mukaan.

PMDD-ryhmässä PMDD-diagnoosi on vahvistettava päivittäisillä prospektiivisilla premenstruaalisten oireiden vakavuusarvioilla kahden peräkkäisen syklin aikana, koska tämä on DSM-5:n häiriön virallinen kriteeri. Tätä varten käytetään älypuhelinsovellusta m-path. Heiltä kysytään päivittäin heidän kuukautisia edeltävistä oireistaan ​​Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP) -kyselyllä, joka kestää noin 3 minuuttia päivässä.

MRI-istuntojen T1 ja T2 alussa ja lopussa lääketieteellisesti koulutettu henkilökunta ottaa 30 ml:n veren. Kun on varmistettu, että kaikki MRI-tutkimukseen osallistumisen edellytykset täyttyvät, osallistujat siirretään MRI-tutkimukseen ja MIST-menetelmää sovelletaan. Koko istunnon aikana sylkinäytteet otetaan kuusi kertaa syljen kortisolin mittaamiseksi: kerran saapuessa, kerran ennen SUSTUA, 40 minuuttia SUSTUA, 60 minuuttia SUSTUA ja 120 minuuttia SUSTUA. Lisäksi molemmilla MRI-istunnoilla kerätään hiusnäytteitä viimeisen kolmen kuukauden kumulatiivisen kortisolinerityksen kirjaamiseksi (= 3 cm hiuksia). Viimeisen mittauspäivän (T2) lopussa osallistujille kerrotaan tutkimuksen tarkat tavoitteet ja heidän on allekirjoitettava lopullinen suostumuslomake, jonka mukaan heidän tietojaan voidaan käyttää tavoitteiden täydellisen julkistamisen jälkeen.

Montreal Imaging Stress Task Montreal Imaging Stress Taskissa (MIST), joka on usein käytetty suorituskykyyn perustuva stressiparadigma, esitetään aritmeettisia tehtäviä, jotka lisäävät kognitiivista työmäärää ja siten suorituskykyvaatimuksia. Aritmeettiset tehtävät tulee ratkaista joko ilman aikapainetta ja sosiaalista arviointia (kontrollitila) tai aikapaineella ja sosiaalisella arvioinnilla (stressitila). Ennen fMRI-skanneriin siirtymistä aritmeettisia tehtäviä harjoitellaan tietokoneella noin 3 minuutin harjoituksessa, jossa fMRI-mittauksen tehtävän vaikeus määritetään. Yhteensä MIST kestää noin 20 minuuttia.

MRI-mittaukset tehdään 3T PRISMA -skannerilla, joka sijaitsee Tübingenin yliopistollisen sairaalan psykiatrian ja psykoterapian osastolla. Jokaisena mittauspäivänä kaikille osallistujille tehdään MIST, lepotilan skannaus, anatominen skannaus ja diffuusiotensorikuvaus (DTI). Lepotilan skannausta varten (n. 8 min), käytetään matalan TR:n monikaistaista echo-planar-imaging (EPI) -sekvenssiä. Osallistujia neuvotaan pitämään silmänsä auki, kun he katsovat Inscape-elokuvaa, joka on erityisesti suunniteltu parantamaan kuvantamista levossa. Anatominen skannaus (n. 8 min) hankitaan käyttämällä MPRAGE (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) -sekvenssiä, joka koostuu 160 sagittaalisesta viipaleesta. Lopuksi DTI-skannaus (n. 8 min) esitetään. Kaikki MR-parametrit määritetään radiologian osaston asiantuntijoiden kanssa.

Stressimerkkien määritys syljestä ja hiuksista. Biologisia stressimarkkereita pidetään ns. "objektiivisina" stressimittareina, jotka subjektiivisten stressiparametrien lisäksi edustavat stressin moniulotteisuuden muita puolia. Vaikka sylkinäytteet voivat edustaa fysiologisia akuutteja stressireaktioita tai tyypillisiä vuorokausirytmejä, hiusnäytteet edustavat kumulatiivisen kortisolinerityksen retrospektiivistä tallentamista useiden kuukausien aikana. Laboratoriomittauksen aikana tutkijat keräävät toistuvasti sylkinäytteitä stressireaktion (eli kortisolin nousun) jäljittämiseksi. Vuorokausirytmistä johtuen laboratoriomittaus tapahtuu iltapäivällä vain arkipäivisin klo 15.00-20.00. Lisäksi yksi hiusnäyte magneettikuvausmittausta kohden otetaan leikkaamalla pieni hiussäike mahdollisimman läheltä päänahkaa kroonisen stressin merkkiaineeksi.

Verinäytteet hormoneja ja epigenetiikkaa varten. MRI-istuntojen jälkeen otetaan verinäytteitä muun muassa estradioli-, progesteroni-, allopregnanoloni- ja testosteronipitoisuuksista sekä tulehdusmerkkiaineista (kuten adipokiinit, interleukiinit ja TNF-alfa), etyleenidiamiinitetraetikkahappo (EDTA). Fenotyyppisen karakterisoinnin lisäksi kaikki osallistujat toimittavat EDTA-verinäytteet epigeneettisiä analyysejä varten, jotka lähetetään Psykiatrian ja psykoterapian osastolle, Molecular Psychiatry -tutkimusryhmälle (johtaja: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) säilytystä ja analysointia varten. Metylaatiomuutoksia tutkitaan perifeerisessä veressä johtuen tutkimusmateriaalin saatavuudesta elävillä ihmisillä. Elävien ihmisten aivomateriaalin tutkiminen epigeneettisten prosessien varalta on epärealistista. Koska tässä tutkimuksessa tutkittavilla ehdokasgeeneillä on osoitettu samanlainen erilainen metylaatio perifeerisessä veressä kuin aivoissa, tutkijat pitävät verta aivojen tilannetta heijastavana sopivana sijaismateriaalina. Lisäksi epigeneettiset tekijät vaikuttavat psykofysiologiseen stressivasteeseen ja voivat siten selittää tässä tutkimuksessa havaitut yksilöiden väliset erot.