Stress, infiammazione e neuroimaging nel disturbo depressivo maggiore rispetto al disturbo disforico premestruale

Nello studio proposto i ricercatori mirano a indagare più in dettaglio come le donne con MDD e le donne con PMDD differiscono nella loro risposta allo stress rispetto alle donne sane. I ricercatori stanno confrontando direttamente tre gruppi di 1) donne con MDD, 2) donne con PMDD e 3) donne sane. Tutte le donne saranno misurate in due diverse fasi del ciclo per distinguere gli effetti del ciclo mestruale sulla reattività allo stress. Inoltre, l’inclusione di marcatori infiammatori aiuterà a far luce sulla connessione tra stress, disturbi depressivi e sistema immunitario.

Lo scopo generale di questo studio è chiarire l'influenza dello stress sull'infiammazione e sulla funzione cerebrale nelle donne con disturbo depressivo maggiore rispetto a quelle con disturbo depressivo maggiore. Pertanto, i profili comportamentali, neurali, immunologici ed endocrini delle donne con MDD e delle donne con PMDD saranno confrontati con quelli delle donne che pedalano naturalmente. L’obiettivo è delineare le caratteristiche psicobiologiche degli stati riproduttivi e dei disturbi mentali. I risultati forniranno la base per sviluppare trattamenti più mirati nel quadro della medicina di precisione.

Domande aperte:

1. In che modo le donne con disturbo depressivo maggiore, le donne con PMDD e le donne sane differiscono nella loro reattività allo stress a livello neurale, misurata dall'attività fMRI?
2. In che modo le donne con disturbo depressivo maggiore, le donne con PMDD e le donne sane differiscono nella reattività allo stress nella risposta dell'asse HPA, misurata tramite i livelli di cortisolo?
3. In che modo le donne con disturbo depressivo maggiore, le donne con PMDD e le donne sane differiscono nella loro reattività allo stress a livello immunologico, misurata dai marcatori di infiammazione?

I ricercatori ipotizzano che dopo un fattore di stress psicosociale acuto,

1. le donne con disturbo depressivo maggiore mostrano ipoattivazione nel CCN, soprattutto nel DLPFC sinistro, rispetto ai controlli sani. Per le donne con PMDD, questo effetto potrebbe essere pronunciato solo se testato nella fase sintomatica, ovvero nella fase tardiva del ciclo mestruale luteinico.
2. le donne con disturbo depressivo maggiore hanno livelli di cortisolo più elevati rispetto ai controlli sani, ma mostrano una risposta allo stress attenuata. Poiché non esistono studi sulla reattività del cortisolo nelle donne con disturbo depressivo maggiore, non è chiaro come reagiranno allo stress rispetto alle donne sane e con disturbo depressivo maggiore.
3. le donne con disturbo depressivo maggiore hanno marcatori infiammatori più elevati (come IL-6 e TNF-alfa) rispetto ai controlli sani. Per le donne con PMDD i ricercatori si aspettano anche marcatori infiammatori più elevati rispetto ai controlli sani.

Questo studio combinato di neuroimaging e stress esaminerà le donne che praticano il ciclismo naturale con disturbo depressivo maggiore (n = 25), PMDD (n = 25) e donne di controllo sane abbinate (n = 25). Tutti i partecipanti saranno esposti al Montreal Imaging Stress Task (MIST), un compito di induzione dello stress durante il neuroimaging utilizzando fMRI. Al fine di distinguere l'influenza del ciclo mestruale, all'interno di un disegno randomizzato, una sessione avrà luogo durante la fase medio-follicolare e una durante la fase tardiva-luteale del ciclo mestruale. Oltre a valutare la variabilità della frequenza cardiaca come misura dello stress, i ricercatori otterranno cortisolo da campioni di saliva e capelli, nonché steroidi (ad esempio, progesterone, estrogeno e ALLO) e marcatori di infiammazione da campioni di sangue (ad esempio, adipochine, IL-1 , IL-6 e TNF-alfa).

I ricercatori intendono valutare 75 donne per confrontare le donne con MDD con donne con PMDD e donne sane. In totale, verranno reclutati i seguenti campioni:

• Gruppo 1: 25 donne con disturbo depressivo maggiore
• Gruppo 2: 25 donne con PMDD
• Gruppo 3: 25 donne sane

Se i soggetti sono idonei per lo studio in corso, i ricercatori li inviteranno al laboratorio (T0) dove daranno il consenso informato scritto. Successivamente, gli investigatori eseguiranno un colloquio clinico standardizzato per lo screening dei disturbi mentali (SCID-5-CV). I partecipanti saranno inoltre informati sul processo di studio e sull'analisi dei dati. Dopo il colloquio, riceveranno un collegamento protetto da password fornito via e-mail per valutare, tra gli altri, sintomi depressivi, tratti della personalità, identità e norme di genere, salute sessuale, ansia di stato e di tratto e intelligenza verbale utilizzando questionari. Ai partecipanti verrà inoltre chiesto di segnalare la durata media del ciclo. I partecipanti verranno quindi divisi in due gruppi, dove il Gruppo A avrà la prima sessione di risonanza magnetica nella fase medio-follicolare (prima dell'ovulazione) e la seconda sessione di risonanza magnetica nella fase tardiva luteale (dopo l'ovulazione), e il Gruppo B avrà la prima sessione di risonanza magnetica. sessione nella fase tardo-luteale e la seconda sessione di risonanza magnetica nella fase medio-follicolare. Le sessioni di risonanza magnetica saranno programmate in base all'inizio delle mestruazioni auto-riferito e alla durata media del ciclo auto-riferita.

Per il gruppo PMDD, la diagnosi di PMDD deve essere confermata da valutazioni prospettiche giornaliere della gravità dei sintomi premestruali durante due cicli consecutivi poiché questo è un criterio ufficiale per il disturbo nel DSM-5. Per questo verrà utilizzata l'app per smartphone m-path. Verranno interrogati quotidianamente sui loro sintomi premestruali con il questionario sulla registrazione giornaliera della gravità dei problemi (DRSP) che richiede circa 3 minuti al giorno.

All'inizio e alla fine delle sessioni di risonanza magnetica T1 e T2, verrà eseguito un prelievo di sangue di 30 ml da parte di personale medico qualificato. Dopo essersi assicurati che tutti i requisiti per prendere parte a uno studio MRI siano soddisfatti, i partecipanti verranno inseriti nella risonanza magnetica e verrà applicato il MIST. Durante la sessione verranno prelevati campioni di saliva sei volte per la misurazione del cortisolo salivare: una volta all'arrivo, una volta prima del MIST, 40 minuti dopo il MIST, 60 minuti dopo il MIST e 120 minuti dopo il MIST. Inoltre, in entrambe le sessioni di risonanza magnetica, vengono raccolti campioni di capelli per registrare la secrezione cumulativa di cortisolo degli ultimi tre mesi (= capelli di 3 cm). Alla fine dell'ultimo giorno di misurazione (T2), i partecipanti saranno informati sugli obiettivi esatti dello studio e dovranno firmare un modulo di consenso finale affinché i loro dati possano essere utilizzati dopo la completa divulgazione degli obiettivi.

Montreal Imaging Stress Task Nel Montreal Imaging Stress Task (MIST), un paradigma di stress basato sulle prestazioni utilizzato frequentemente, vengono presentati compiti aritmetici per generare un aumento del carico di lavoro cognitivo e quindi delle richieste di prestazioni. I compiti aritmetici devono essere risolti senza pressione temporale e valutazione sociale (condizione di controllo) o con pressione temporale e valutazione sociale (condizione di stress). Prima di accedere allo scanner fMRI, i compiti aritmetici vengono esercitati su un computer in una sessione di allenamento di circa 3 minuti, in cui viene determinata la difficoltà del compito per la misurazione fMRI. In totale, la MIST dura circa 20 minuti.

Le misurazioni MRI verranno eseguite sullo scanner 3T PRISMA situato presso il Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Ospedale Universitario di Tubinga. Ogni giorno di misurazione, tutti i partecipanti verranno sottoposti al MIST, a una scansione in stato di riposo, a una scansione anatomica e a una scansione con tensore di diffusione (DTI). Per la scansione a riposo (ca. 8 minuti), verrà applicata una sequenza EPI (multibanda echo-planar-imaging) a basso TR. Ai partecipanti verrà chiesto di tenere gli occhi aperti mentre guardano il film Inscape, appositamente progettato per migliorare l'imaging a riposo. La scansione anatomica (ca. 8 minuti) verranno acquisiti utilizzando una sequenza MPRAGE (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) composta da 160 sezioni sagittali. Infine, la scansione DTI (ca. 8 minuti) verranno eseguiti. Tutti i parametri RM saranno stabiliti con esperti del dipartimento di radiologia.

Determinazione dei marcatori di stress nella saliva e nei capelli. I marcatori biologici dello stress sono considerati le cosiddette misure "oggettive" dello stress che, oltre ai parametri soggettivi dello stress, rappresentano ulteriori aspetti della multidimensionalità dello stress. Mentre i campioni di saliva possono rappresentare reazioni fisiologiche di stress acuto o ritmi circadiani caratteristici, i campioni di capelli rappresentano la registrazione retrospettiva della secrezione cumulativa di cortisolo per un periodo di diversi mesi. Nel corso delle misurazioni di laboratorio, gli investigatori raccoglieranno ripetutamente campioni di saliva per tracciare la reazione allo stress (cioè aumento del cortisolo). A causa del ritmo circadiano, le misurazioni in laboratorio si svolgono solo nei giorni feriali tra le 15.00 e le 20.00 del pomeriggio. Inoltre, viene raccolto un campione di capelli per misurazione MRI tagliando una piccola ciocca di capelli il più vicino possibile al cuoio capelluto come indicatore di stress cronico.

Campioni di sangue per ormoni ed epigenetica. Per misurare, tra gli altri, estradiolo, progesterone, allopregnanolone e testosterone, nonché marcatori di infiammazione (come adipochine, interleuchine e TNF-alfa), dopo le sessioni di risonanza magnetica verranno prelevati campioni di sangue di acido etilendiamminotetraacetico (EDTA). Oltre alla caratterizzazione fenotipica, tutti i partecipanti forniranno campioni di sangue EDTA per analisi epigenetiche che saranno inviati al Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Gruppo di ricerca Psichiatria Molecolare (Direttore: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) per la conservazione e l'analisi. I cambiamenti della metilazione saranno studiati nel sangue periferico grazie all'accessibilità del materiale di studio negli esseri umani viventi. L'indagine sul materiale cerebrale di partecipanti umani viventi per i processi epigenetici non è realistica. Poiché per i geni candidati oggetto di indagine in questo studio è stata dimostrata una metilazione differenziale simile nel sangue periferico e nel cervello, i ricercatori considerano il sangue come un materiale surrogato adeguato, che riflette la situazione nel cervello. Inoltre, i fattori epigenetici influenzano la risposta allo stress psicofisiologico e possono quindi spiegare le differenze interindividuali riscontrate nel presente studio.