Stress, betennelse og nevroimaging ved alvorlig depressiv lidelse sammenlignet med premenstruell dysforisk lidelse

I den foreslåtte studien tar etterforskerne sikte på å undersøke mer detaljert hvordan kvinner med MDD og kvinner med PMDD skiller seg fra friske kvinner i deres stressrespons. Etterforskerne sammenligner direkte tre grupper av 1) kvinner med MDD, 2) kvinner med PMDD og 3) friske kvinner. Alle kvinner vil bli målt i to forskjellige syklusfaser for å skille ut effekten av menstruasjonssyklusen på stressreaktivitet. Videre vil inkludert inflammatoriske markører bidra til å belyse sammenhengen mellom stress, depressive lidelser og immunforsvaret.

Det overordnede målet med denne studien er å belyse påvirkningen av stress på betennelse så vel som på hjernefunksjon hos kvinner med MDD i motsetning til PMDD. Derfor vil de atferdsmessige, nevrale, immunologiske og endokrine profilene til kvinner med MDD så vel som kvinner med PMDD sammenlignes med de til naturlig sykle kvinner. Målet er å avgrense de psykobiologiske egenskapene til reproduktive tilstander og psykiske lidelser. Resultatene skal gi grunnlag for å utvikle mer målrettede behandlinger innenfor rammen av presisjonsmedisin.

Åpne spørsmål:

1. Hvordan skiller kvinner med MDD, kvinner med PMDD og friske kvinner seg i deres stressreaktivitet på nevralt nivå, målt ved fMRI-aktivitet?
2. Hvordan skiller kvinner med MDD, kvinner med PMDD og friske kvinner seg i deres stressreaktivitet i HPA-akseresponsen, målt via kortisolnivåer?
3. Hvordan skiller kvinner med MDD, kvinner med PMDD og friske kvinner seg i deres stressreaktivitet på immunologisk nivå, målt ved betennelsesmarkører?

Etterforskerne antar at etter en akutt psykososial stressfaktor,

1. kvinner med MDD viser hypoaktivering i CCN, spesielt i venstre DLPFC, sammenlignet med friske kontroller. For kvinner med PMDD kan denne effekten bare uttales når de testes i den symptomatiske, som betyr den sene luteale menstruasjonssyklusfasen.
2. kvinner med MDD har høyere kortisolnivåer enn friske kontroller, men viser en sløv stressrespons. Siden det ikke finnes studier på kortisolreaktivitet hos kvinner med PMDD, er det uklart hvordan de vil reagere på stress sammenlignet med friske og MDD kvinner.
3. kvinner med MDD har høyere inflammatoriske markører (som IL-6 og TNF-alfa) sammenlignet med friske kontroller. For kvinner med PMDD forventer etterforskerne også høyere inflammatoriske markører enn hos friske kontroller.

Denne kombinerte nevroimaging- og stressstudien vil undersøke naturlig syklende kvinner med MDD (n = 25), PMDD (n = 25) og matchede friske kontrollkvinner (n = 25). Alle deltakere vil bli utsatt for Montreal Imaging Stress Task (MIST), en stressinduksjonsoppgave under nevroimaging ved hjelp av fMRI. For å fjerne innflytelsen fra menstruasjonssyklusen, innenfor et randomisert design, vil en økt finne sted i den midtfollikulære fasen og en i den sen-luteale fasen av menstruasjonssyklusen. I tillegg til å vurdere hjertefrekvensvariasjoner som et mål på stress, vil etterforskerne få kortisol fra spytt- og hårprøver, samt steroider (f.eks. progesteron, østrogen og ALLO) og betennelsesmarkører fra blodprøver (f.eks. adipokiner, IL-1) IL-6 og TNF-alfa).

Etterforskerne planlegger å vurdere 75 kvinner for å sammenligne kvinner med MDD med kvinner med PMDD og friske kvinner. Totalt vil følgende prøver rekrutteres:

• Gruppe 1: 25 kvinner med MDD
• Gruppe 2: 25 kvinner med PMDD
• Gruppe 3: 25 friske kvinner

Hvis forsøkspersonene kvalifiserer for den aktuelle studien, vil etterforskerne invitere dem til laboratoriet (T0) hvor de vil gi skriftlig, informert samtykke. Deretter vil etterforskerne utføre et standardisert klinisk intervju for å screene for psykiske lidelser (SCID-5-CV). Deltakerne vil også bli informert om studieprosessen og dataanalysen. Etter intervjuet vil de motta en passordbeskyttet lenke på e-post for å vurdere blant annet depressive symptomer, personlighetstrekk, kjønnsidentitet og normer, seksuell helse, tilstands- og egenskapsangst og verbal intelligens ved hjelp av spørreskjemaer. Deltakerne vil også bli bedt om å rapportere sin gjennomsnittlige sykluslengde. Deltakerne vil da bli delt inn i to grupper, der gruppe A har sin første MR-sesjon i den midtfollikulære fasen (før eggløsning) og den andre MR-sesjonen i sen-lutealfasen (etter eggløsning), og gruppe B har den første MR-undersøkelsen. økt i sen-lutealfasen og andre MR-sesjon i midfollikulær fase. MR-økter vil bli planlagt i henhold til egenrapportert begynnelse av menstruasjon og egenrapportert gjennomsnittlig sykluslengde.

For PMDD-gruppen må PMDD-diagnose bekreftes ved daglige, prospektive vurderinger av alvorlighetsgraden av premenstruelle symptomer i løpet av to påfølgende sykluser, da dette er et offisielt kriterium for lidelsen i DSM-5. Til dette vil smarttelefonappen m-path bli brukt. De vil bli spurt daglig om deres premenstruelle symptomer med Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP) som tar omtrent 3 minutter per dag.

Ved begynnelsen og slutten av MR-øktene T1 og T2 vil det bli tatt blodprøver på 30 ml av medisinsk utdannet personell. Etter å ha sikret at alle krav for å delta i en MR-studie er oppfylt, vil deltakerne bli satt inn i MR, og MIST vil bli brukt. Gjennom hele økten vil det bli tatt spyttprøver seks ganger for måling av spyttkortisol: én gang ved ankomst, én gang før MIST, 40 minutter etter MIST, 60 minutter etter MIST og 120 minutter etter MIST. I tillegg, ved begge MR-øktene, blir hårprøver samlet inn for å registrere den kumulative kortisolsekresjonen de siste tre månedene (= 3 cm hår). På slutten av siste måledag (T2) vil deltakerne bli informert om de eksakte målene for studien og må signere et endelig samtykkeskjema om at dataene deres kan brukes etter full offentliggjøring av målene.

Montreal Imaging Stress Task I Montreal Imaging Stress Task (MIST), et ofte brukt prestasjonsbasert stressparadigme, presenteres aritmetiske oppgaver for å generere økt kognitiv arbeidsbelastning og dermed ytelseskrav. Regneoppgavene skal løses enten uten tidspress og sosial evaluering (kontrolltilstand) eller med tidspress og sosial evaluering (stresstilstand). Før du går inn i fMRI-skanneren, øves aritmetiske oppgaver på en datamaskin i en ca. 3-minutters treningsøkt, der oppgavevanskeligheten bestemmes for fMRI-målingen. Totalt varer MIST ca 20 minutter.

MR-målinger vil bli utført ved 3T PRISMA-skanneren som ligger ved Institutt for psykiatri og psykoterapi, Universitetssykehuset Tübingen. På hver måledag vil alle deltakerne gjennomgå MIST, en hviletilstandsskanning, en anatomisk skanning og en diffusjonstensoravbildning (DTI). For hviletilstandsskanningen (ca. 8 min), vil en lav-TR multi-band echo-planar-imaging (EPI) sekvens bli brukt. Deltakerne vil bli bedt om å holde øynene åpne mens de ser på Inscape-filmen som er spesielt utviklet for å forbedre bildebehandling i hvile. Den anatomiske skanningen (ca. 8 min) vil bli innhentet ved hjelp av en MPRAGE (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) sekvens bestående av 160 sagittale skiver. Til slutt, DTI-skanningen (ca. 8 min) vil bli utført. Alle MR-parametere vil bli etablert med eksperter fra radiologisk avdeling.

Bestemmelse av stressmarkører i spytt og hår. Biologiske stressmarkører betraktes som såkalte «objektive» stressmål som i tillegg til subjektive stressparametere representerer ytterligere fasetter av stressets flerdimensjonalitet. Mens spyttprøver kan representere fysiologiske akutte stressreaksjoner eller karakteristiske døgnrytmer, representerer hårprøver den retrospektive registreringen av kumulativ kortisolsekresjon over en periode på flere måneder. I løpet av laboratoriemålingen vil etterforskerne gjentatte ganger samle spyttprøver for å spore stressreaksjonen (dvs. økning i kortisol). På grunn av døgnrytmen foregår laboratoriemålingen mellom 15.00 og 20.00 på ettermiddagen kun på arbeidsdager. I tillegg tas én hårprøve per MR-måling ved å klippe en liten hårstrå så nær hodebunnen som mulig som en markør for kronisk stress.

Blodprøver for hormoner og epigenetikk. For måling av blant annet østradiol, progesteron, allopregnanolon og testosteron, samt betennelsesmarkører (som adipokiner, interleukiner og TNF-alfa), vil det bli tatt blodprøver av etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) etter MR-øktene. I tillegg til den fenotypiske karakteriseringen vil alle deltakerne gi EDTA-blodprøver for epigenetiske analyser som sendes til Institutt for psykiatri og psykoterapi, Forskningsgruppen Molekylær Psykiatri (leder: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) for lagring og analyse. Metyleringsendringer vil bli studert i perifert blod på grunn av tilgjengeligheten til studiematerialet hos levende mennesker. Undersøkelsen av hjernemateriale til levende menneskelige deltakere for epigenetiske prosesser er urealistisk. Ettersom en lignende differensiell metylering i perifert blod som i hjernen har blitt demonstrert for kandidatgenene som er undersøkt i denne studien, anser etterforskerne blod som et adekvat surrogatmateriale, som gjenspeiler situasjonen i hjernen. Videre påvirker epigenetiske faktorer den psykofysiologiske stressresponsen og kan dermed forklare interindividuelle forskjeller funnet i den nåværende studien.