Stress, inflammation och neuroimaging vid allvarlig depressiv sjukdom jämfört med premenstruell dysforisk sjukdom

I den föreslagna studien syftar utredarna till att undersöka mer i detalj hur kvinnor med MDD och kvinnor med PMDD skiljer sig i sin stressrespons från friska kvinnor. Utredarna jämför direkt tre grupper av 1) kvinnor med MDD, 2) kvinnor med PMDD och 3) friska kvinnor. Alla kvinnor kommer att mätas i två olika cykelfaser för att reda ut menstruationscykelns effekter på stressreaktivitet. Dessutom kommer inflammatoriska markörer att bidra till att belysa sambandet mellan stress, depressiva sjukdomar och immunförsvaret.

Det övergripande syftet med denna studie är att belysa inverkan av stress på inflammation såväl som på hjärnans funktion hos kvinnor med MDD i motsats till PMDD. Därför kommer de beteendemässiga, neurala, immunologiska och endokrina profilerna för kvinnor med MDD såväl som kvinnor med PMDD att jämföras med de hos naturligt cyklande kvinnor. Målet är att avgränsa de psykobiologiska egenskaperna hos reproduktiva tillstånd och psykiska störningar. Resultaten ska ge underlag för att utveckla mer riktade behandlingar inom ramen för precisionsmedicin.

Öppna frågor:

1. Hur skiljer sig kvinnor med MDD, kvinnor med PMDD och friska kvinnor i sin stressreaktivitet på neural nivå, mätt med fMRI-aktivitet?
2. Hur skiljer sig kvinnor med MDD, kvinnor med PMDD och friska kvinnor i sin stressreaktivitet i deras HPA-axelsvar, mätt via kortisolnivåer?
3. Hur skiljer sig kvinnor med MDD, kvinnor med PMDD och friska kvinnor i sin stressreaktivitet på immunologisk nivå, mätt med inflammationsmarkörer?

Utredarna antar att efter en akut psykosocial stressor,

1. kvinnor med MDD visar hypoaktivering i CCN, särskilt i vänster DLPFC, jämfört med friska kontroller. För kvinnor med PMDD kan denna effekt vara uttalad endast när den testas i den symtomatiska, vilket betyder den sena luteala menstruationscykeln.
2. kvinnor med MDD har högre kortisolnivåer än friska kontroller men visar en trubbig stressrespons. Eftersom det inte finns några studier på kortisolreaktivitet hos kvinnor med PMDD är det oklart hur de kommer att reagera på stress jämfört med friska och MDD kvinnor.
3. kvinnor med MDD har högre inflammatoriska markörer (som IL-6 och TNF-alfa) jämfört med friska kontroller. För kvinnor med PMDD förväntar sig forskarna också högre inflammatoriska markörer än hos friska kontroller.

Denna kombinerade neuroimaging och stressstudie kommer att undersöka naturligt cyklande kvinnor med MDD (n = 25), PMDD (n = 25) och matchade friska kontrollkvinnor (n = 25). Alla deltagare kommer att exponeras för Montreal Imaging Stress Task (MIST), en stressinduktionsuppgift under neuroimaging med fMRI. För att reda ut påverkan från menstruationscykeln, inom en randomiserad design, kommer en session att äga rum under den mittfollikulära fasen och en under den sena luteala fasen av menstruationscykeln. Förutom att utvärdera hjärtfrekvensvariationer som ett mått på stress, kommer utredarna att få kortisol från saliv- och hårprover, såväl som steroider (t.ex. progesteron, östrogen och ALLO) och inflammationsmarkörer från blodprover (t.ex. adipokiner, IL-1) IL-6 och TNF-alfa).

Utredarna planerar att bedöma 75 kvinnor för att jämföra kvinnor med MDD med kvinnor med PMDD och friska kvinnor. Totalt kommer följande prover att rekryteras:

• Grupp 1: 25 kvinnor med MDD
• Grupp 2: 25 kvinnor med PMDD
• Grupp 3: 25 friska kvinnor

Om försökspersonerna kvalificerar sig för den aktuella studien kommer utredarna att bjuda in dem till laboratoriet (T0) där de kommer att ge skriftligt informerat samtycke. Därefter kommer utredarna att utföra en standardiserad klinisk intervju för att screena för psykiska störningar (SCID-5-CV). Deltagarna kommer också att informeras om studieprocessen och dataanalysen. Efter intervjun kommer de att få en lösenordsskyddad länk via e-post för att bedöma bland annat depressiva symtom, personlighetsdrag, könsidentitet och normer, sexuell hälsa, tillstånds- och karaktärsångest samt verbal intelligens med hjälp av frågeformulär. Deltagarna kommer också att uppmanas att rapportera sin genomsnittliga cykellängd. Deltagarna kommer sedan att delas in i två grupper, där grupp A har sin första MR-session i mittfollikulära fasen (före ägglossning) och den andra MR-sessionen i den sena luteala fasen (efter ägglossning), och grupp B har den första MR-undersökningen session i den sena luteala fasen och den andra MRT-sessionen i den mittfollikulära fasen. MRT-sessioner kommer att schemaläggas enligt självrapporterad menstruationsstart och självrapporterad genomsnittlig cykellängd.

För PMDD-gruppen måste PMDD-diagnosen bekräftas genom dagliga, prospektiva bedömningar av premenstruella symtoms svårighetsgrad under två på varandra följande cykler eftersom detta är ett officiellt kriterium för störningen i DSM-5. För detta kommer smartphone-appen m-path att användas. De kommer att tillfrågas dagligen om sina premenstruella symtom med Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP) som tar cirka 3 minuter per dag.

I början och slutet av MRT-sessionerna T1 och T2 kommer en blodtagning på 30 ml att utföras av medicinskt utbildad personal. Efter att ha säkerställt att alla krav för att delta i en MRT-studie är uppfyllda, kommer deltagarna att sättas in i MRT och MIST kommer att tillämpas. Under hela sessionen kommer salivprover att tas sex gånger för mätning av salivkortisol: en gång vid ankomst, en gång före MIST, 40 minuter efter MIST, 60 minuter efter MIST och 120 minuter efter MIST. Vid båda MRI-sessionerna samlas dessutom hårprover in för att registrera den kumulativa kortisolutsöndringen de senaste tre månaderna (= 3 cm hår). I slutet av den sista mätningsdagen (T2) kommer deltagarna att informeras om de exakta målen för studien och måste underteckna ett slutgiltigt samtycke om att deras data kan användas efter fullständigt avslöjande av målen.

Montreal Imaging Stress Task I Montreal Imaging Stress Task (MIST), ett ofta använt prestationsbaserat stressparadigm, presenteras aritmetiska uppgifter för att generera ökad kognitiv arbetsbelastning och därmed prestationskrav. Räkneuppgifterna ska lösas antingen utan tidspress och social utvärdering (kontrollvillkor) eller med tidspress och social utvärdering (stresstillstånd). Innan man går in i fMRI-skannern, övas aritmetiska uppgifter på en dator under ett cirka 3-minuters träningspass, där uppgiftens svårighetsgrad bestäms för fMRI-mätningen. Totalt varar MIST cirka 20 minuter.

MRT-mätningar kommer att utföras på 3T PRISMA-skannern som finns vid avdelningen för psykiatri och psykoterapi, Universitetssjukhuset Tübingen. På varje mätdag kommer alla deltagare att genomgå MIST, en vilotillståndsskanning, en anatomisk skanning och en diffusionstensoravbildning (DTI). För vilotillståndsskanningen (ca. 8 min), kommer en EPI-sekvens (Echo-Planar Imaging) med låg TR att tillämpas. Deltagarna kommer att instrueras att hålla ögonen öppna medan de tittar på Inscape-filmen som var speciellt utformad för att förbättra bildåtergivningen i vila. Den anatomiska skanningen (ca. 8 min) kommer att förvärvas med en MPRAGE-sekvens (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) bestående av 160 sagittala skivor. Slutligen, DTI-skanningen (ca. 8 min) kommer att utföras. Alla MR-parametrar kommer att fastställas med experter från röntgenavdelningen.

Bestämning av stressmarkörer i saliv och hår. Biologiska stressmarkörer betraktas som så kallade "objektiva" stressmått som, förutom subjektiva stressparametrar, representerar ytterligare aspekter av stressens multidimensionalitet. Medan salivprover kan representera fysiologiska akuta stressreaktioner eller karakteristiska dygnsrytmer, representerar hårprover den retrospektiva registreringen av kumulativ kortisolutsöndring under en period av flera månader. Under laboratoriemätningen kommer utredarna upprepade gånger att samla salivprover för att spåra stressreaktionen (dvs ökning av kortisol). På grund av dygnsrytmen sker laboratoriemätningen mellan 15.00 och 20.00 på eftermiddagen endast på vardagar. Dessutom tas ett hårprov per MRT-mätning genom att klippa ett litet hårstrå så nära hårbotten som möjligt som en markör för kronisk stress.

Blodprover för hormoner och epigenetik. För mätning av bland annat östradiol, progesteron, allopregnanolon och testosteron, samt inflammationsmarkörer (såsom adipokiner, interleukiner och TNF-alfa), kommer etylendiamintetraättiksyra (EDTA) blodprov att tas efter MRT-sessionerna. Förutom den fenotypiska karaktäriseringen kommer alla deltagare att tillhandahålla EDTA-blodprover för epigenetiska analyser som kommer att skickas till Institutionen för psykiatri och psykoterapi, forskningsgruppen Molecular Psychiatry (chef: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) för lagring och analys. Metyleringsförändringar kommer att studeras i perifert blod på grund av studiematerialets tillgänglighet hos levande människor. Undersökningen av hjärnmaterial från levande mänskliga deltagare för epigenetiska processer är orealistisk. Eftersom en liknande differentiell metylering i perifert blod som i hjärnan har påvisats för de kandidatgener som undersöks i denna studie, anser forskarna blod som ett adekvat surrogatmaterial, vilket återspeglar situationen i hjärnan. Dessutom påverkar epigenetiska faktorer den psykofysiologiska stressresponsen och kan därmed förklara interindividuella skillnader som finns inom den aktuella studien.