Estresse, inflamação e neuroimagem no transtorno depressivo maior em comparação ao transtorno disfórico pré-menstrual

No estudo proposto, os investigadores pretendem investigar mais detalhadamente como as mulheres com TDM e as mulheres com PMDD diferem em sua resposta ao estresse de mulheres saudáveis. Os investigadores estão comparando diretamente três grupos de 1) mulheres com TDM, 2) mulheres com PMDD e 3) mulheres saudáveis. Todas as mulheres serão medidas em duas fases diferentes do ciclo para desembaraçar os efeitos do ciclo menstrual na reatividade ao estresse. Além disso, a inclusão de marcadores inflamatórios ajudará a esclarecer a ligação entre o estresse, os transtornos depressivos e o sistema imunológico.

O objetivo geral deste estudo é elucidar a influência do estresse na inflamação, bem como na função cerebral em mulheres com TDM em contraste com o PMDD. Portanto, os perfis comportamentais, neurais, imunológicos e endócrinos de mulheres com TDM, bem como de mulheres com TDPM, serão comparados aos de mulheres com ciclo natural. O objetivo é delinear as características psicobiológicas dos estados reprodutivos e dos transtornos mentais. Os resultados fornecerão a base para o desenvolvimento de tratamentos mais direcionados no âmbito da medicina de precisão.

Perguntas abertas:

1. Como as mulheres com TDM, as mulheres com TDPM e as mulheres saudáveis ​​diferem em sua reatividade ao estresse em nível neural, conforme medido pela atividade de fMRI?
2. Como as mulheres com TDM, mulheres com TDPM e mulheres saudáveis ​​diferem em sua reatividade ao estresse na resposta do eixo HPA, medida pelos níveis de cortisol?
3. Como as mulheres com TDM, as mulheres com TDPM e as mulheres saudáveis ​​diferem em sua reatividade ao estresse em nível imunológico, conforme medido por marcadores de inflamação?

Os investigadores levantam a hipótese de que após um estressor psicossocial agudo,

1. mulheres com TDM apresentam hipoativação no CCN, especialmente no DLPFC esquerdo, quando comparadas a controles saudáveis. Para mulheres com TDPM, esse efeito pode ser pronunciado apenas quando testado na fase sintomática, ou seja, na fase lútea tardia do ciclo menstrual.
2. mulheres com TDM têm níveis de cortisol mais elevados do que controles saudáveis, mas mostram uma resposta embotada ao estresse. Como não existem estudos sobre a reatividade do cortisol em mulheres com TDPM, não está claro como elas reagirão ao estresse em comparação com mulheres saudáveis ​​e com TDM.
3. mulheres com TDM apresentam marcadores inflamatórios mais elevados (como IL-6 e TNF-alfa) quando comparadas a controles saudáveis. Para mulheres com TDPM, os investigadores também esperam marcadores inflamatórios mais elevados do que em controles saudáveis.

Este estudo combinado de neuroimagem e estresse investigará mulheres com ciclo natural com TDM (n = 25), TDPM (n = 25) e mulheres de controle saudáveis ​​correspondentes (n = 25). Todos os participantes serão expostos ao Montreal Imaging Stress Task (MIST), uma tarefa de indução de estresse durante neuroimagem usando fMRI. A fim de desembaraçar a influência do ciclo menstrual, dentro de um desenho randomizado, uma sessão ocorrerá durante a fase folicular média e outra durante a fase lútea tardia do ciclo menstrual. Além de avaliar a variabilidade da frequência cardíaca como medida de estresse, os investigadores obterão cortisol de amostras de saliva e cabelo, bem como esteróides (por exemplo, progesterona, estrogênio e ALLO) e marcadores de inflamação de amostras de sangue (por exemplo, adipocinas, IL-1 , IL-6 e TNF-alfa).

Os investigadores planejam avaliar 75 mulheres para comparar mulheres com TDM com mulheres com TDPM e mulheres saudáveis. No total, serão recrutadas as seguintes amostras:

• Grupo 1: 25 mulheres com TDM
• Grupo 2: 25 mulheres com TDPM
• Grupo 3: 25 mulheres saudáveis

Se os sujeitos se qualificarem para o estudo atual, os investigadores irão convidá-los para o laboratório (T0), onde darão consentimento informado por escrito. Posteriormente, os investigadores realizarão uma entrevista clínica padronizada para triagem de transtornos mentais (SCID-5-CV). Os participantes também serão informados sobre o processo do estudo e a análise dos dados. Após a entrevista, eles receberão um link protegido por senha fornecido por e-mail para avaliar, entre outros, sintomas depressivos, traços de personalidade, identidade e normas de gênero, saúde sexual, ansiedade de estado e traço e inteligência verbal por meio de questionários. Os participantes também serão solicitados a relatar a duração média do ciclo. Os participantes serão então divididos em dois grupos, onde o Grupo A tem sua primeira sessão de ressonância magnética na fase folicular média (antes da ovulação) e a segunda sessão de ressonância magnética na fase lútea tardia (após a ovulação), e o Grupo B tem a primeira ressonância magnética. sessão na fase lútea tardia e a segunda sessão de ressonância magnética na fase folicular média. As sessões de ressonância magnética serão agendadas de acordo com o início da menstruação autorrelatado e a duração média do ciclo autorrelatada.

Para o grupo de TDPM, o diagnóstico de TDPM deve ser confirmado por avaliações prospectivas diárias da gravidade dos sintomas pré-menstruais durante dois ciclos consecutivos, pois este é um critério oficial para o transtorno no DSM-5. Para isso será utilizado o aplicativo para smartphone m-path. Elas serão questionadas diariamente sobre seus sintomas pré-menstruais com o Questionário de Registro Diário de Gravidade de Problemas (DRSP), que leva cerca de 3 minutos por dia.

No início e no final das sessões de ressonância magnética T1 e T2, uma coleta de sangue de 30 ml será realizada por pessoal médico treinado. Depois de garantir que todos os requisitos para participar de um estudo de ressonância magnética sejam atendidos, os participantes serão submetidos à ressonância magnética e o MIST será aplicado. Ao longo da sessão, serão coletadas amostras de saliva seis vezes para medição do cortisol salivar: uma vez na chegada, uma vez antes do MIST, 40 minutos após o MIST, 60 minutos após o MIST e 120 minutos após o MIST. Além disso, em ambas as sessões de ressonância magnética, são coletadas amostras de cabelo para registrar a secreção cumulativa de cortisol dos últimos três meses (= 3 cm de cabelo). Ao final do último dia de medição (T2), os participantes serão informados sobre os objetivos exatos do estudo e deverão assinar um termo de consentimento final para que seus dados possam ser utilizados após a divulgação completa dos objetivos.

Tarefa de Estresse de Imagens de Montreal Na Tarefa de Estresse de Imagens de Montreal (MIST), um paradigma de estresse baseado em desempenho frequentemente usado, tarefas aritméticas são apresentadas para gerar maior carga de trabalho cognitivo e, portanto, demandas de desempenho. As tarefas aritméticas devem ser resolvidas sem pressão de tempo e avaliação social (condição de controle) ou com pressão de tempo e avaliação social (condição de estresse). Antes de entrar no scanner de fMRI, tarefas aritméticas são praticadas em um computador em uma sessão de treinamento de aproximadamente 3 minutos, na qual a dificuldade da tarefa é determinada para a medição de fMRI. No total, o MIST dura cerca de 20 minutos.

As medições de ressonância magnética serão realizadas no scanner 3T PRISMA localizado no Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia do Hospital Universitário de Tübingen. Em cada dia de medição, todos os participantes serão submetidos ao MIST, uma varredura em estado de repouso, uma varredura anatômica e uma varredura por tensor de difusão (DTI). Para a varredura do estado de repouso (aprox. 8 min), uma sequência de imagem ecoplanar (EPI) multibanda de baixo TR será aplicada. Os participantes serão instruídos a manter os olhos abertos enquanto assistem ao filme Inscape que foi projetado especificamente para melhorar a imagem em repouso. A varredura anatômica (aprox. 8 min) serão adquiridos usando uma sequência MPRAGE (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) composta por 160 cortes sagitais. Por último, a varredura DTI (aprox. 8 min) será realizado. Todos os parâmetros de RM serão estabelecidos com especialistas do departamento de radiologia.

Determinação de marcadores de estresse na saliva e no cabelo. Os marcadores biológicos de estresse são considerados as chamadas medidas de estresse "objetivas" que, além dos parâmetros subjetivos de estresse, representam outras facetas da multidimensionalidade do estresse. Embora as amostras de saliva possam representar reações fisiológicas de estresse agudo ou ritmos circadianos característicos, as amostras de cabelo representam o registro retrospectivo da secreção cumulativa de cortisol durante um período de vários meses. No decorrer da medição laboratorial, os investigadores coletarão repetidamente amostras de saliva para rastrear a reação ao estresse (ou seja, aumento do cortisol). Devido ao ritmo circadiano, a medição laboratorial realiza-se entre as 15h00 e as 20h00 da tarde apenas nos dias úteis. Além disso, uma amostra de cabelo por medição de ressonância magnética é coletada cortando-se um pequeno fio de cabelo o mais próximo possível do couro cabeludo, como um marcador de estresse crônico.

Amostras de sangue para hormônios e epigenética. Para medir, entre outros, estradiol, progesterona, alopregnanolona e testosterona, bem como marcadores de inflamação (como adipocinas, interleucinas e TNF-alfa), amostras de sangue de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) serão coletadas após as sessões de ressonância magnética. Além da caracterização fenotípica, todos os participantes fornecerão amostras de sangue com EDTA para análises epigenéticas que serão enviadas ao Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia do Grupo de Pesquisa Psiquiatria Molecular (Responsável: Prof. Dra. Vanessa Nieratschker) para armazenamento e análise. As alterações de metilação serão estudadas no sangue periférico devido à acessibilidade do material de estudo em humanos vivos. A investigação do material cerebral de participantes humanos vivos para processos epigenéticos não é realista. Como foi demonstrada uma metilação diferencial semelhante no sangue periférico e no cérebro para os genes candidatos sob investigação neste estudo, os investigadores consideram o sangue como um material substituto adequado, refletindo a situação no cérebro. Além disso, fatores epigenéticos influenciam a resposta psicofisiológica ao estresse e podem, assim, explicar as diferenças interindividuais encontradas no presente estudo.