Stress, inflammation og neuroimaging i svær depressiv lidelse sammenlignet med præmenstruel dysforisk lidelse

I den foreslåede undersøgelse sigter efterforskerne på at undersøge mere detaljeret, hvordan kvinder med MDD og kvinder med PMDD adskiller sig i deres stressrespons fra raske kvinder. Efterforskerne sammenligner direkte tre grupper af 1) kvinder med MDD, 2) kvinder med PMDD og 3) raske kvinder. Alle kvinder vil blive målt i to forskellige cyklusfaser for at adskille menstruationscyklussens virkninger på stressreaktivitet. Desuden vil herunder inflammatoriske markører være med til at belyse sammenhængen mellem stress, depressive lidelser og immunsystemet.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at belyse betydningen af ​​stress på inflammation samt på hjernefunktionen hos kvinder med MDD i modsætning til PMDD. Derfor vil de adfærdsmæssige, neurale, immunologiske og endokrine profiler for kvinder med MDD samt kvinder med PMDD blive sammenlignet med dem, som naturligt cykler kvinder. Målet er at afgrænse de psykobiologiske karakteristika ved reproduktive tilstande og psykiske lidelser. Resultaterne skal danne grundlag for at udvikle mere målrettede behandlinger inden for rammerne af præcisionsmedicin.

Åbne spørgsmål:

1. Hvordan adskiller kvinder med MDD, kvinder med PMDD og raske kvinder sig i deres stressreaktivitet på et neuralt niveau, målt ved fMRI-aktivitet?
2. Hvordan adskiller kvinder med MDD, kvinder med PMDD og raske kvinder sig i deres stressreaktivitet i deres HPA-akse-respons, målt via kortisolniveauer?
3. Hvordan adskiller kvinder med MDD, kvinder med PMDD og raske kvinder sig i deres stressreaktivitet på immunologisk niveau, målt ved inflammationsmarkører?

Efterforskerne antager, at efter en akut psykosocial stressfaktor,

1. kvinder med MDD viser hypoaktivering i CCN, især i venstre DLPFC, sammenlignet med raske kontroller. For kvinder med PMDD kan denne effekt kun udtales, når de testes i den symptomatiske, hvilket betyder den sene luteale menstruationscyklusfase.
2. kvinder med MDD har højere kortisolniveauer end raske kontroller, men viser en afstumpet stressreaktion. Da der ikke er undersøgelser af kortisolreaktivitet hos kvinder med PMDD, er det uklart, hvordan de vil reagere på stress sammenlignet med raske og MDD kvinder.
3. kvinder med MDD har højere inflammatoriske markører (såsom IL-6 og TNF-alfa) sammenlignet med raske kontroller. For kvinder med PMDD forventer efterforskerne også højere inflammatoriske markører end hos raske kontroller.

Denne kombinerede neuroimaging og stress undersøgelse vil undersøge naturligt cyklende kvinder med MDD (n = 25), PMDD (n = 25) og matchede sunde kontrolkvinder (n = 25). Alle deltagere vil blive udsat for Montreal Imaging Stress Task (MIST), en stressinduktionsopgave under neuroimaging ved hjælp af fMRI. For at skille indflydelsen fra menstruationscyklussen op, inden for et randomiseret design, vil en session finde sted i den midfollikulære fase og en i den sene-luteale fase af menstruationscyklussen. Udover at vurdere pulsvariabilitet som et mål for stress, vil efterforskerne få kortisol fra spyt- og hårprøver samt steroider (f.eks. progesteron, østrogen og ALLO) og inflammationsmarkører fra blodprøver (f.eks. adipokiner, IL-1) IL-6 og TNF-alfa).

Efterforskerne planlægger at vurdere 75 kvinder for at sammenligne kvinder med MDD med kvinder med PMDD og raske kvinder. I alt vil følgende prøver blive rekrutteret:

• Gruppe 1: 25 kvinder med MDD
• Gruppe 2: 25 kvinder med PMDD
• Gruppe 3: 25 raske kvinder

Hvis forsøgspersonerne kvalificerer sig til den aktuelle undersøgelse, vil efterforskerne invitere dem til laboratoriet (T0), hvor de vil give skriftligt, informeret samtykke. Efterfølgende vil efterforskerne udføre et standardiseret klinisk interview for at screene for psykiske lidelser (SCID-5-CV). Deltagerne vil også blive informeret om undersøgelsesprocessen og dataanalysen. Efter interviewet vil de modtage et password-beskyttet link via e-mail til at vurdere blandt andet depressive symptomer, personlighedstræk, kønsidentitet og normer, seksuel sundhed, tilstands- og egenskabsangst og verbal intelligens ved hjælp af spørgeskemaer. Deltagerne vil også blive bedt om at rapportere deres gennemsnitlige cykluslængde. Deltagerne vil derefter blive opdelt i to grupper, hvor gruppe A har deres første MR-session i den midtfollikulære fase (før ægløsning) og den anden MR-session i den sene-luteale fase (efter ægløsning), og gruppe B har den første MR-scanning. session i den sene-luteale fase og den anden MR-session i den midfollikulære fase. MR-sessioner vil blive planlagt i henhold til selvrapporteret begyndelse af menstruation og selvrapporteret gennemsnitlig cykluslængde.

For PMDD-gruppen skal PMDD-diagnosen bekræftes ved daglige, prospektive vurderinger af præmenstruelle symptomers sværhedsgrad i to på hinanden følgende cyklusser, da dette er et officielt kriterium for lidelsen i DSM-5. Til dette vil smartphone-appen m-path blive brugt. De vil dagligt blive spurgt om deres præmenstruelle symptomer med Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP), som tager omkring 3 minutter om dagen.

Ved begyndelsen og slutningen af ​​MR-sessionerne T1 og T2 vil der blive udført en blodprøve på 30 ml af medicinsk uddannet personale. Efter at have sikret sig, at alle krav for at deltage i en MR-undersøgelse er opfyldt, vil deltagerne blive sat ind i MR, og MIST vil blive anvendt. I løbet af sessionen vil der blive taget spytprøver seks gange til måling af spytkortisol: én gang ved ankomst, én gang før MIST, 40 minutter efter MIST, 60 minutter efter MIST og 120 minutter efter MIST. Derudover bliver der ved begge MRI-sessioner indsamlet hårprøver for at registrere den kumulative kortisolsekretion fra de seneste tre måneder (= 3 cm hår). Ved slutningen af ​​sidste måledag (T2) vil deltagerne blive informeret om de nøjagtige mål med undersøgelsen og skal underskrive en endelig samtykkeerklæring om, at deres data kan bruges efter fuld offentliggørelse af målene.

Montreal Imaging Stress Task I Montreal Imaging Stress Task (MIST), et ofte brugt præstationsbaseret stressparadigme, præsenteres aritmetiske opgaver for at generere øget kognitiv arbejdsbyrde og dermed præstationskrav. Regneopgaverne skal løses enten uden tidspres og social evaluering (kontroltilstand) eller med tidspres og social evaluering (stresstilstand). Inden man går ind i fMRI-scanneren, øves regneopgaver på en computer i en cirka 3-minutters træningssession, hvor opgavens sværhedsgrad bestemmes for fMRI-målingen. I alt varer MIST cirka 20 minutter.

MR-målinger vil blive udført på 3T PRISMA-scanneren placeret på Institut for Psykiatri og Psykoterapi, Universitetshospitalet Tübingen. På hver måledag vil alle deltagere gennemgå MIST, en hviletilstandsscanning, en anatomisk scanning og en diffusion tensor imaging (DTI) scanning. Til hviletilstandsscanningen (ca. 8 min), vil en lav-TR multi-band echo-planar-imaging (EPI) sekvens blive anvendt. Deltagerne vil blive instrueret i at holde øjnene åbne, mens de ser Inscape-filmen, der er specielt designet til at forbedre billeddannelsen i hvile. Den anatomiske scanning (ca. 8 min) vil blive erhvervet ved hjælp af en MPRAGE (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) sekvens bestående af 160 sagittale skiver. Endelig skal DTI-scanningen (ca. 8 min) udføres. Alle MR-parametre vil blive etableret med eksperter fra radiologisk afdeling.

Bestemmelse af stressmarkører i spyt og hår. Biologiske stressmarkører betragtes som såkaldte "objektive" stressmål, der udover subjektive stressparametre repræsenterer yderligere facetter af stressens multidimensionalitet. Mens spytprøver kan repræsentere fysiologiske akutte stressreaktioner eller karakteristiske døgnrytmer, repræsenterer hårprøver den retrospektive registrering af kumulativ kortisolsekretion over en periode på flere måneder. I løbet af laboratoriemålingen vil efterforskerne gentagne gange indsamle spytprøver for at spore stressreaktionen (dvs. stigning i cortisol). På grund af døgnrytmen foregår laboratoriemålingen mellem 15.00 og 20.00 om eftermiddagen kun på hverdage. Derudover udtages en hårprøve pr. MR-måling ved at klippe en lille hårstrå så tæt på hovedbunden som muligt som en markør for kronisk stress.

Blodprøver for hormoner og epigenetik. Til måling af blandt andet østradiol, progesteron, allopregnanolon og testosteron, samt betændelsesmarkører (såsom adipokiner, interleukiner og TNF-alfa), vil der blive taget ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) blodprøver efter MR-sessionerne. Ud over den fænotypiske karakterisering vil alle deltagere give EDTA-blodprøver til epigenetiske analyser, som vil blive sendt til Institut for Psykiatri og Psykoterapi, Forskningsgruppen Molekylær Psykiatri (leder: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) til opbevaring og analyse. Methyleringsændringer vil blive undersøgt i perifert blod på grund af tilgængeligheden af ​​studiematerialet hos levende mennesker. Undersøgelsen af ​​hjernemateriale fra levende menneskelige deltagere for epigenetiske processer er urealistisk. Da en lignende differentiel methylering i perifert blod som i hjernen er blevet påvist for de kandidatgener, der undersøges i denne undersøgelse, betragter efterforskerne blod som et passende surrogatmateriale, der afspejler situationen i hjernen. Desuden påvirker epigenetiske faktorer den psykofysiologiske stressrespons og kan dermed forklare interindividuelle forskelle fundet inden for det aktuelle studie.