Estrés, inflamación y neuroimagen en el trastorno depresivo mayor en comparación con el trastorno disfórico premenstrual

En el estudio propuesto, los investigadores pretenden investigar con más detalle cómo las mujeres con TDM y las mujeres con TDPM difieren en su respuesta al estrés de las mujeres sanas. Los investigadores están comparando directamente tres grupos de 1) mujeres con TDM, 2) mujeres con TDPM y 3) mujeres sanas. Todas las mujeres serán medidas en dos fases diferentes del ciclo para desenredar los efectos del ciclo menstrual sobre la reactividad al estrés. Además, incluir marcadores inflamatorios ayudará a arrojar luz sobre la conexión entre el estrés, los trastornos depresivos y el sistema inmunológico.

El objetivo general de este estudio es dilucidar la influencia del estrés sobre la inflamación y la función cerebral en mujeres con TDM en contraste con el TDPM. Por lo tanto, los perfiles conductuales, neuronales, inmunológicos y endocrinos de mujeres con TDM, así como de mujeres con TDPM, se compararán con los de mujeres con ciclos naturales. El objetivo es delimitar las características psicobiológicas de los estados reproductivos y los trastornos mentales. Los resultados proporcionarán la base para desarrollar tratamientos más específicos en el marco de la medicina de precisión.

Preguntas abiertas:

1. ¿En qué se diferencian las mujeres con TDM, las mujeres con TDPM y las mujeres sanas en su reactividad al estrés a nivel neuronal, medida por la actividad de resonancia magnética funcional?
2. ¿En qué se diferencian las mujeres con TDM, las mujeres con TDPM y las mujeres sanas en su reactividad al estrés en su respuesta del eje HPA, medida a través de los niveles de cortisol?
3. ¿En qué se diferencian las mujeres con TDM, las mujeres con TDPM y las mujeres sanas en su reactividad al estrés a nivel inmunológico, medida por marcadores de inflamación?

Los investigadores plantean la hipótesis de que después de un estresor psicosocial agudo,

1. Las mujeres con TDM muestran hipoactivación en el CCN, especialmente en el DLPFC izquierdo, en comparación con controles sanos. Para las mujeres con TDPM, este efecto podría ser pronunciado sólo cuando se prueba en la fase sintomática, es decir, en la fase tardía del ciclo menstrual lúteo.
2. Las mujeres con TDM tienen niveles de cortisol más altos que los controles sanos, pero muestran una respuesta atenuada al estrés. Como no existen estudios sobre la reactividad del cortisol en mujeres con TDPM, no está claro cómo reaccionarán al estrés en comparación con las mujeres sanas y con TDM.
3. Las mujeres con TDM tienen marcadores inflamatorios más altos (como IL-6 y TNF-alfa) en comparación con los controles sanos. Para las mujeres con TDPM, los investigadores también esperan marcadores inflamatorios más altos que en los controles sanos.

Este estudio combinado de neuroimagen y estrés investigará mujeres con ciclos naturales con TDM (n = 25), TDPM (n = 25) y mujeres de control sanas emparejadas (n = 25). Todos los participantes estarán expuestos a la Montreal Imaging Stress Task (MIST), una tarea de inducción de estrés durante la neuroimagen mediante resonancia magnética funcional. Para desenredar la influencia del ciclo menstrual, dentro de un diseño aleatorio, una sesión se llevará a cabo durante la fase folicular media y otra durante la fase lútea tardía del ciclo menstrual. Además de evaluar la variabilidad de la frecuencia cardíaca como medida del estrés, los investigadores obtendrán cortisol de muestras de saliva y cabello, así como esteroides (p. ej., progesterona, estrógeno y ALLO) y marcadores de inflamación de muestras de sangre (p. ej., adipocinas, IL-1 , IL-6 y TNF-alfa).

Los investigadores planean evaluar a 75 mujeres para comparar mujeres con TDM con mujeres con TDPM y mujeres sanas. En total, se reclutarán las siguientes muestras:

• Grupo 1: 25 mujeres con TDM
• Grupo 2: 25 mujeres con TDPM
• Grupo 3: 25 mujeres sanas

Si los sujetos califican para el estudio actual, los investigadores los invitarán al laboratorio (T0) donde darán su consentimiento informado por escrito. Posteriormente, los investigadores realizarán una entrevista clínica estandarizada para detectar trastornos mentales (SCID-5-CV). Los participantes también serán informados sobre el proceso del estudio y el análisis de datos. Después de la entrevista, recibirán un enlace protegido con contraseña proporcionado por correo electrónico para evaluar, entre otros, síntomas depresivos, rasgos de personalidad, identidad y normas de género, salud sexual, estado y rasgo de ansiedad e inteligencia verbal mediante cuestionarios. También se pedirá a los participantes que informen la duración promedio de su ciclo. Luego, los participantes se dividirán en dos grupos, donde el grupo A tendrá su primera sesión de resonancia magnética en la fase folicular media (antes de la ovulación) y la segunda sesión de resonancia magnética en la fase lútea tardía (después de la ovulación), y el grupo B tendrá la primera resonancia magnética. sesión de resonancia magnética en la fase lútea tardía y la segunda sesión de resonancia magnética en la fase folicular media. Las sesiones de resonancia magnética se programarán de acuerdo con el inicio de la menstruación autoinformado y la duración promedio del ciclo autoinformada.

Para el grupo de TDPM, el diagnóstico de TDPM debe confirmarse mediante calificaciones prospectivas diarias de la gravedad de los síntomas premenstruales durante dos ciclos consecutivos, ya que este es un criterio oficial para el trastorno en el DSM-5. Para ello se utilizará la aplicación para teléfonos inteligentes m-path. Se les preguntará diariamente sobre sus síntomas premenstruales con el Cuestionario de registro diario de gravedad de problemas (DRSP) que dura aproximadamente 3 minutos por día.

Al principio y al final de las sesiones de resonancia magnética T1 y T2, personal médico capacitado realizará una extracción de sangre de 30 ml. Después de asegurarse de que se cumplan todos los requisitos para participar en un estudio de resonancia magnética, se someterá a los participantes a la resonancia magnética y se aplicará el MIST. A lo largo de la sesión, se tomarán muestras de saliva seis veces para la medición del cortisol salival: una vez a la llegada, una vez antes del MIST, 40 minutos después del MIST, 60 minutos después del MIST y 120 minutos después del MIST. Además, en ambas sesiones de resonancia magnética, se recolectan muestras de cabello para registrar la secreción acumulada de cortisol de los últimos tres meses (= 3 cm de cabello). Al final del último día de medición (T2), se informará a los participantes sobre los objetivos exactos del estudio y deberán firmar un formulario de consentimiento final para que sus datos puedan utilizarse después de la divulgación completa de los objetivos.

Tarea de estrés por imágenes de Montreal En la Tarea de estrés por imágenes de Montreal (MIST), un paradigma de estrés basado en el desempeño de uso frecuente, se presentan tareas aritméticas para generar una mayor carga de trabajo cognitiva y, por lo tanto, demandas de desempeño. Las tareas aritméticas deben resolverse sin presión de tiempo y evaluación social (condición de control) o con presión de tiempo y evaluación social (condición de estrés). Antes de ingresar al escáner de resonancia magnética funcional, se practican tareas aritméticas en una computadora en una sesión de entrenamiento de aproximadamente 3 minutos, en la que se determina la dificultad de la tarea para la medición de resonancia magnética funcional. En total, la MIST dura unos 20 minutos.

Las mediciones de resonancia magnética se realizarán en el escáner 3T PRISMA ubicado en el Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia del Hospital Universitario de Tübingen. En cada día de medición, todos los participantes se someterán a MIST, una exploración en estado de reposo, una exploración anatómica y una exploración por imágenes con tensor de difusión (DTI). Para la exploración en estado de reposo (aprox. 8 min), se aplicará una secuencia de imágenes ecoplanares (EPI) multibanda de baja TR. Se indicará a los participantes que mantengan los ojos abiertos mientras miran la película de Inscape que fue diseñada específicamente para mejorar las imágenes en reposo. La exploración anatómica (aprox. 8 min) se adquirirán utilizando una secuencia MPRAGE (eco de gradiente rápido preparado con magnetización 3-D) que consta de 160 cortes sagitales. Por último, el escaneo DTI (aprox. 8 min) se realizará. Todos los parámetros de RM se establecerán con expertos del departamento de radiología.

Determinación de marcadores de estrés en saliva y cabello. Los marcadores de estrés biológico se consideran medidas de estrés "objetivas" que, además de los parámetros de estrés subjetivos, representan otras facetas de la multidimensionalidad del estrés. Mientras que las muestras de saliva pueden representar reacciones fisiológicas de estrés agudo o ritmos circadianos característicos, las muestras de cabello representan el registro retrospectivo de la secreción acumulada de cortisol durante un período de varios meses. En el curso de la medición de laboratorio, los investigadores recolectarán repetidamente muestras de saliva para rastrear la reacción al estrés (es decir, aumento de cortisol). Debido al ritmo circadiano, la medición de laboratorio se realiza entre las 15:00 y las 20:00 de la tarde sólo en días laborables. Además, se recolecta una muestra de cabello por medición de resonancia magnética cortando un pequeño mechón de cabello lo más cerca posible del cuero cabelludo como marcador de estrés crónico.

Muestras de sangre para hormonas y epigenética. Para medir, entre otros, estradiol, progesterona, alopregnanolona y testosterona, así como marcadores de inflamación (como adipocinas, interleucinas y TNF-alfa), se tomarán muestras de sangre de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) después de las sesiones de resonancia magnética. Además de la caracterización fenotípica, todos los participantes proporcionarán muestras de sangre con EDTA para análisis epigenéticos que se enviarán al Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Grupo de Investigación de Psiquiatría Molecular (Directora: Prof. Dra. Vanessa Nieratschker) para su almacenamiento y análisis. Los cambios de metilación se estudiarán en sangre periférica debido a la accesibilidad del material de estudio en humanos vivos. La investigación del material cerebral de participantes humanos vivos en busca de procesos epigenéticos no es realista. Como se ha demostrado una metilación diferencial similar en la sangre periférica a la del cerebro para los genes candidatos investigados en este estudio, los investigadores consideran la sangre como un material sustituto adecuado, que refleja la situación en el cerebro. Además, los factores epigenéticos influyen en la respuesta psicofisiológica al estrés y, por tanto, pueden explicar las diferencias interindividuales encontradas en el presente estudio.