Stress, ontstekingen en neuroimaging bij depressieve stoornissen in vergelijking met premenstruele dysfore stoornis

In de voorgestelde studie willen de onderzoekers in meer detail onderzoeken hoe vrouwen met MDD en vrouwen met PMDD verschillen in hun stressreactie van gezonde vrouwen. De onderzoekers vergelijken rechtstreeks drie groepen van 1) vrouwen met MDD, 2) vrouwen met PMDD en 3) gezonde vrouwen. Alle vrouwen zullen in twee verschillende cyclusfasen worden gemeten om de effecten van de menstruatiecyclus op stressreactiviteit te ontwarren. Bovendien zal het opnemen van ontstekingsmarkers helpen licht te werpen op het verband tussen stress, depressieve stoornissen en het immuunsysteem.

Het algemene doel van deze studie is om de invloed van stress op ontstekingen en op de hersenfunctie op te helderen bij vrouwen met MDD, in tegenstelling tot PMDD. Daarom zullen de gedrags-, neurale, immunologische en endocriene profielen van zowel vrouwen met MDD als vrouwen met PMDD worden vergeleken met die van vrouwen die van nature een cyclus hebben. Het doel is om de psychobiologische kenmerken van reproductieve toestanden en psychische stoornissen in kaart te brengen. De resultaten zullen de basis vormen voor de ontwikkeling van meer gerichte behandelingen in het kader van de precisiegeneeskunde.

Open vragen:

1. Hoe verschillen vrouwen met MDD, vrouwen met PMDD en gezonde vrouwen in hun stressreactiviteit op neuraal niveau, zoals gemeten aan de hand van fMRI-activiteit?
2. Hoe verschillen vrouwen met MDD, vrouwen met PMDD en gezonde vrouwen in hun stressreactiviteit in hun HPA-asrespons, zoals gemeten via cortisolniveaus?
3. Hoe verschillen vrouwen met MDD, vrouwen met PMDD en gezonde vrouwen in hun stressreactiviteit op immunologisch niveau, gemeten aan de hand van ontstekingsmarkers?

De onderzoekers veronderstellen dat na een acute psychosociale stressor

1. vrouwen met MDD vertonen hypoactivatie in de CCN, vooral in de linker DLPFC, vergeleken met gezonde controles. Bij vrouwen met PMDD is dit effect mogelijk alleen uitgesproken als het wordt getest in de symptomatische fase, dat wil zeggen de late luteale menstruatiecyclusfase.
2. Vrouwen met MDD hebben hogere cortisolspiegels dan gezonde controles, maar vertonen een afgestompte stressreactie. Omdat er geen onderzoeken zijn naar de cortisolreactiviteit bij vrouwen met PMDD, is het onduidelijk hoe zij op stress zullen reageren in vergelijking met gezonde vrouwen en MDD-vrouwen.
3. vrouwen met MDD hebben hogere ontstekingsmarkers (zoals IL-6 en TNF-alfa) in vergelijking met gezonde controles. Voor vrouwen met PMDD verwachten de onderzoekers ook hogere ontstekingsmarkers dan bij gezonde controles.

Deze gecombineerde neuroimaging- en stressstudie zal natuurlijke fietsende vrouwen met MDD (n = 25), PMDD (n = 25) en gematchte gezonde controlevrouwen (n = 25) onderzoeken. Alle deelnemers zullen worden blootgesteld aan de Montreal Imaging Stress Task (MIST), een stress-inductietaak tijdens neuroimaging met behulp van fMRI. Om de invloed van de menstruatiecyclus te ontwarren, zal binnen een gerandomiseerde opzet één sessie plaatsvinden tijdens de mid-folliculaire fase en één tijdens de laat-luteale fase van de menstruatiecyclus. Naast het beoordelen van de hartslagvariabiliteit als maatstaf voor stress, zullen de onderzoekers cortisol verkrijgen uit speeksel- en haarmonsters, evenals steroïden (bijv. progesteron, oestrogeen en ALLO) en ontstekingsmarkers uit bloedmonsters (bijv. adipokines, IL-1 , IL-6 en TNF-alfa).

De onderzoekers zijn van plan 75 vrouwen te beoordelen om vrouwen met MDD te vergelijken met vrouwen met PMDD en gezonde vrouwen. In totaal zullen de volgende monsters worden gerekruteerd:

• Groep 1: 25 vrouwen met MDD
• Groep 2: 25 vrouwen met PMDD
• Groep 3: 25 gezonde vrouwen

Als proefpersonen in aanmerking komen voor het huidige onderzoek, zullen de onderzoekers hen uitnodigen in het laboratorium (T0) waar zij schriftelijke, geïnformeerde toestemming zullen geven. Vervolgens zullen de onderzoekers een gestandaardiseerd klinisch interview uitvoeren om te screenen op psychische stoornissen (SCID-5-CV). Ook worden deelnemers geïnformeerd over het onderzoeksproces en de data-analyse. Na het interview ontvangen ze per e-mail een met een wachtwoord beveiligde link waarmee ze onder meer depressieve symptomen, persoonlijkheidskenmerken, genderidentiteit en -normen, seksuele gezondheid, toestands- en eigenschapsangst en verbale intelligentie kunnen beoordelen met behulp van vragenlijsten. Deelnemers wordt ook gevraagd om hun gemiddelde cycluslengte te rapporteren. Deelnemers worden vervolgens in twee groepen verdeeld, waarbij groep A hun eerste MRI-sessie heeft in de mid-folliculaire fase (vóór de ovulatie) en de tweede MRI-sessie in de late luteale fase (na de ovulatie), en groep B de eerste MRI heeft. sessie in de late luteale fase en de tweede MRI-sessie in de mid-folliculaire fase. MRI-sessies worden gepland op basis van het zelfgerapporteerde begin van de menstruatie en de zelfgerapporteerde gemiddelde cyclusduur.

Voor de PMDD-groep moet de PMDD-diagnose worden bevestigd door dagelijkse, prospectieve beoordelingen van de ernst van de premenstruele symptomen gedurende twee opeenvolgende cycli, aangezien dit een officieel criterium is voor de stoornis in de DSM-5. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de smartphone app m-path. Ze zullen dagelijks worden gevraagd naar hun premenstruele symptomen met de Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP), die ongeveer 3 minuten per dag duurt.

Aan het begin en einde van de MRI-sessies T1 en T2 wordt door medisch geschoold personeel een bloedafname van 30 ml uitgevoerd. Nadat is gecontroleerd of aan alle vereisten voor deelname aan een MRI-onderzoek is voldaan, worden de deelnemers in de MRI geplaatst en wordt de MIST toegepast. Gedurende de sessie worden zes keer speekselmonsters genomen voor de meting van speekselcortisol: één keer bij aankomst, één keer vóór de MIST, 40 minuten na de MIST, 60 minuten na de MIST en 120 minuten na de MIST. Bovendien worden tijdens beide MRI-sessies haarmonsters verzameld om de cumulatieve cortisolsecretie van de afgelopen drie maanden (= 3 cm haar) vast te leggen. Aan het einde van de laatste meetdag (T2) worden de deelnemers geïnformeerd over de exacte doelstellingen van het onderzoek en moeten zij een definitief toestemmingsformulier ondertekenen dat hun gegevens mogen worden gebruikt na volledige openbaarmaking van de doelstellingen.

Montreal Imaging Stress Task In de Montreal Imaging Stress Task (MIST), een vaak gebruikt prestatiegebaseerd stressparadigma, worden rekentaken gepresenteerd om een ​​verhoogde cognitieve werklast en dus prestatie-eisen te genereren. De rekentaken moeten worden opgelost zonder tijdsdruk en sociale evaluatie (controleconditie) of met tijdsdruk en sociale evaluatie (stressconditie). Voordat de fMRI-scanner wordt betreden, worden rekentaken op een computer geoefend in een training van ongeveer 3 minuten, waarbij de taakmoeilijkheid voor de fMRI-meting wordt bepaald. In totaal duurt de MIST ongeveer 20 minuten.

MRI-metingen zullen worden uitgevoerd met de 3T PRISMA-scanner op de afdeling Psychiatrie en Psychotherapie van het Universitair Ziekenhuis Tübingen. Op elke meetdag ondergaan alle deelnemers de MIST, een rusttoestandscan, een anatomische scan en een diffusie tensor imaging (DTI) scan. Voor de rusttoestandscan (ca. 8 min), zal een low-TR multi-band echo-planar-imaging (EPI) sequentie worden toegepast. Deelnemers wordt geïnstrueerd om hun ogen open te houden terwijl ze naar de Inscape-film kijken die speciaal is ontworpen om de beeldvorming in rust te verbeteren. De anatomische scan (ca. 8 min) zal worden verkregen met behulp van een MPRAGE-reeks (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo), bestaande uit 160 sagittale plakjes. Tenslotte wordt de DTI-scan (ca. 8 min) wordt uitgevoerd. Alle MR-parameters worden vastgesteld met deskundigen van de afdeling radiologie.

Bepaling van stressmarkers in speeksel en haar. Biologische stressmarkers worden beschouwd als zogenaamde "objectieve" stressmetingen die, naast subjectieve stressparameters, verdere facetten van de multidimensionaliteit van stress vertegenwoordigen. Terwijl speekselmonsters fysiologische acute stressreacties of karakteristieke circadiane ritmes kunnen vertegenwoordigen, vertegenwoordigen haarmonsters de retrospectieve registratie van de cumulatieve cortisolsecretie over een periode van enkele maanden. Tijdens de laboratoriummeting verzamelen de onderzoekers herhaaldelijk speekselmonsters om de stressreactie (d.w.z. toename van cortisol) op te sporen. Vanwege het circadiane ritme vindt de laboratoriummeting alleen op werkdagen plaats tussen 15.00 en 20.00 uur in de middag. Bovendien wordt per MRI-meting één haarmonster verzameld door een klein haarlokje zo dicht mogelijk bij de hoofdhuid af te knippen als marker voor chronische stress.

Bloedmonsters voor hormonen en epigenetica. Voor het meten van onder meer estradiol, progesteron, allopregnanolon en testosteron, evenals ontstekingsmarkers (zoals adipokines, interleukines en TNF-alfa), worden na de MRI-sessies ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) bloedmonsters afgenomen. Naast de fenotypische karakterisering zullen alle deelnemers EDTA-bloedmonsters verstrekken voor epigenetische analyses, die voor opslag en analyse naar de afdeling Psychiatrie en Psychotherapie, Onderzoeksgroep Moleculaire Psychiatrie (hoofd: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) zullen worden gestuurd. Methyleringsveranderingen zullen in perifeer bloed worden bestudeerd vanwege de toegankelijkheid van het studiemateriaal bij levende mensen. Het onderzoek van hersenmateriaal van levende menselijke deelnemers voor epigenetische processen is onrealistisch. Omdat voor de kandidaat-genen die in deze studie worden onderzocht een vergelijkbare differentiële methylering in perifeer bloed als in de hersenen is aangetoond, beschouwen de onderzoekers bloed als een adequaat surrogaatmateriaal, dat de situatie in de hersenen weerspiegelt. Bovendien beïnvloeden epigenetische factoren de psychofysiologische stressreactie en kunnen ze dus de interindividuele verschillen verklaren die in het huidige onderzoek zijn gevonden.