Stres, zánět a neurozobrazení u velké depresivní poruchy ve srovnání s premenstruační dysforickou poruchou

V navrhované studii se výzkumníci snaží podrobněji prozkoumat, jak se ženy s MDD a ženy s PMDD liší ve své stresové reakci od zdravých žen. Výzkumníci přímo porovnávají tři skupiny 1) žen s MDD, 2) žen s PMDD a 3) zdravých žen. Všechny ženy budou měřeny ve dvou různých fázích cyklu, aby se rozluštily účinky menstruačního cyklu na stresovou reaktivitu. Zařazení zánětlivých markerů navíc pomůže osvětlit souvislost mezi stresem, depresivními poruchami a imunitním systémem.

Celkovým cílem této studie je objasnit vliv stresu na zánět a také na mozkové funkce u žen s MDD na rozdíl od PMDD. Proto budou behaviorální, neurální, imunologické a endokrinní profily žen s MDD i žen s PMDD porovnány s profily přirozeně cyklujících žen. Cílem je vymezit psychobiologickou charakteristiku reprodukčních stavů a ​​duševních poruch. Výsledky poskytnou základ pro vývoj cílenějších léčebných postupů v rámci přesné medicíny.

Otevřené otázky:

1. Jak se liší ženy s MDD, ženy s PMDD a zdravé ženy ve své stresové reaktivitě na nervové úrovni, měřeno aktivitou fMRI?
2. Jak se liší ženy s MDD, ženy s PMDD a zdravé ženy ve své stresové reaktivitě v reakci osy HPA, měřené prostřednictvím hladin kortizolu?
3. Jak se liší ženy s MDD, ženy s PMDD a zdravé ženy ve své stresové reaktivitě na imunologické úrovni, měřené markery zánětu?

Vyšetřovatelé předpokládají, že po akutním psychosociálním stresoru

1. ženy s MDD vykazují hypoaktivaci v CCN, zejména v levém DLPFC, ve srovnání se zdravými kontrolami. U žen s PMDD může být tento účinek vyjádřen pouze při testování v symptomatické, což znamená pozdní fázi luteálního menstruačního cyklu.
2. ženy s MDD mají vyšší hladiny kortizolu než zdravé kontroly, ale vykazují tupou reakci na stres. Protože neexistují žádné studie o reaktivitě kortizolu u žen s PMDD, není jasné, jak budou reagovat na stres ve srovnání se zdravými ženami a ženami s MDD.
3. ženy s MDD mají vyšší zánětlivé markery (jako je IL-6 a TNF-alfa) ve srovnání se zdravými kontrolami. U žen s PMDD výzkumníci také očekávají vyšší zánětlivé markery než u zdravých kontrol.

Tato kombinovaná neurozobrazovací a stresová studie bude zkoumat přirozeně cyklující ženy s MDD (n = 25), PMDD (n = 25) a odpovídající zdravé kontrolní ženy (n = 25). Všichni účastníci budou vystaveni úkolu Montreal Imaging Stress Task (MIST), úkolu navození stresu během neurozobrazování pomocí fMRI. Aby se rozptýlil vliv menstruačního cyklu, v rámci randomizovaného návrhu se jedno sezení uskuteční během střední folikulární fáze a jedno během pozdní luteální fáze menstruačního cyklu. Kromě hodnocení variability srdeční frekvence jako míry stresu získají výzkumníci kortizol ze vzorků slin a vlasů, stejně jako steroidy (např. progesteron, estrogen a ALLO) a zánětlivé markery ze vzorků krve (např. adipokiny, IL-1). IL-6 a TNF-alfa).

Vyšetřovatelé plánují posoudit 75 žen, aby porovnali ženy s MDD s ženami s PMDD a zdravými ženami. Celkem budou přijaty tyto vzorky:

• Skupina 1: 25 žen s MDD
• Skupina 2: 25 žen s PMDD
• Skupina 3: 25 zdravých žen

Pokud se subjekty kvalifikují pro aktuální studii, zkoušející je pozvou do laboratoře (T0), kde poskytnou písemný informovaný souhlas. Následně vyšetřovatelé provedou standardizovaný klinický rozhovor pro screening duševních poruch (SCID-5-CV). Účastníci budou také informováni o průběhu studie a analýze dat. Po pohovoru obdrží e-mailem heslem chráněný odkaz, pomocí kterého lze pomocí dotazníků mimo jiné posoudit příznaky deprese, osobnostní rysy, genderovou identitu a normy, sexuální zdraví, stavy a rysy úzkosti a verbální inteligenci. Účastníci budou také požádáni, aby nahlásili průměrnou délku cyklu. Účastníci pak budou rozděleni do dvou skupin, kde skupina A má první MRI sezení ve střední folikulární fázi (před ovulací) a druhé MRI sezení v pozdní luteální fázi (po ovulaci), a skupina B má první MRI. sezení v pozdní luteální fázi a druhé sezení MRI ve střední folikulární fázi. MRI sezení budou naplánována podle vlastního hlášeného začátku menstruace a průměrné délky cyklu hlášeného sami.

U skupiny PMDD musí být diagnóza PMDD potvrzena denním prospektivním hodnocením závažnosti premenstruačních symptomů během dvou po sobě jdoucích cyklů, protože to je oficiální kritérium pro poruchu v DSM-5. K tomu bude použita aplikace pro chytré telefony m-path. Denně se budou ptát na jejich premenstruační symptomy pomocí dotazníku Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP), který zabere asi 3 minuty denně.

Na začátku a na konci MRI sezení T1 a T2 bude lékařsky vyškoleným personálem proveden odběr 30 ml krve. Poté, co se ujistí, že jsou splněny všechny požadavky pro účast ve studii MRI, budou účastníci zařazeni do MRI a bude aplikována MIST. Během sezení budou vzorky slin odebírány šestkrát pro měření slinného kortizolu: jednou při příjezdu, jednou před MIST, 40 minut po MIST, 60 minut po MIST a 120 minut po MIST. Kromě toho se při obou sezeních MRI odebírají vzorky vlasů, aby se zaznamenala kumulativní sekrece kortizolu za poslední tři měsíce (= 3 cm vlasy). Na konci posledního dne měření (T2) budou účastníci informováni o přesných cílech studie a budou muset podepsat konečný souhlas, že jejich data mohou být použita po úplném zveřejnění cílů.

Montrealský zobrazovací stresový úkol V Montrealském zobrazovacím stresovém úkolu (MIST), často používaném paradigmatu stresu založeném na výkonu, jsou prezentovány aritmetické úkoly, které generují zvýšenou kognitivní zátěž a tím i nároky na výkon. Aritmetické úlohy musí být řešeny buď bez časové tísně a sociálního hodnocení (kontrolní podmínka), nebo s časovým tlakem a sociálním hodnocením (stresová podmínka). Před vstupem do fMRI skeneru se na počítači procvičí aritmetické úlohy v cca 3minutovém tréninku, ve kterém se zjišťuje obtížnost úlohy pro měření fMRI. Celkově MIST trvá asi 20 minut.

Měření magnetickou rezonancí bude provedeno na skeneru 3T PRISMA umístěném na Klinice psychiatrie a psychoterapie Fakultní nemocnice Tübingen. Každý den měření všichni účastníci podstoupí MIST, skenování v klidovém stavu, anatomické skenování a skenování difuzního tenzoru (DTI). Pro skenování v klidovém stavu (cca. 8 min), bude aplikována sekvence vícepásmového echo-planárního zobrazování (EPI) s nízkou TR. Účastníci budou instruováni, aby měli oči otevřené při sledování filmu Inscape, který byl speciálně navržen pro zlepšení zobrazování v klidu. Anatomický sken (cca. 8 min) budou získány pomocí sekvence MPRAGE (3-D magnetizace připravené rychlé gradientní echo) sestávající ze 160 sagitálních řezů. Nakonec skenování DTI (cca. 8 min). Všechny parametry MR budou stanoveny s odborníky z radiologického oddělení.

Stanovení stresových markerů ve slinách a vlasech. Biologické stresové markery jsou považovány za tzv. "objektivní" zátěžová měření, která vedle subjektivních zátěžových parametrů představují další aspekty multidimenzionality napětí. Zatímco vzorky slin mohou představovat fyziologické akutní stresové reakce nebo charakteristické cirkadiánní rytmy, vzorky vlasů představují retrospektivní záznam kumulativní sekrece kortizolu po dobu několika měsíců. V průběhu laboratorního měření budou vyšetřovatelé opakovaně odebírat vzorky slin, aby mohli sledovat stresovou reakci (tj. zvýšení kortizolu). Vzhledem k cirkadiánnímu rytmu probíhá laboratorní měření mezi 15:00 a 20:00 odpoledne pouze v pracovní dny. Kromě toho se jeden vzorek vlasů na měření MRI odebere řezáním malého pramene vlasů co nejblíže k pokožce hlavy jako marker chronického stresu.

Vzorky krve na hormony a epigenetiku. Pro měření mimo jiné estradiolu, progesteronu, alopregnanolonu a testosteronu, stejně jako zánětlivých markerů (jako jsou adipokiny, interleukiny a TNF-alfa), budou po vyšetřeních MRI odebrány vzorky krve s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA). Kromě fenotypové charakterizace poskytnou všichni účastníci vzorky krve EDTA pro epigenetické analýzy, které budou odeslány na oddělení psychiatrie a psychoterapie Výzkumné skupiny Molekulární psychiatrie (vedoucí: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) k uložení a analýze. Změny metylace budou studovány v periferní krvi vzhledem k dostupnosti studijního materiálu u živých lidí. Výzkum mozkového materiálu živých lidských účastníků na epigenetické procesy je nereálný. Vzhledem k tomu, že u zkoumaných kandidátních genů v této studii byla prokázána podobná rozdílná metylace v periferní krvi jako v mozku, vědci považují krev za adekvátní náhradní materiál, který odráží situaci v mozku. Kromě toho epigenetické faktory ovlivňují psychofyziologickou stresovou reakci a mohou tak vysvětlit interindividuální rozdíly nalezené v současné studii.