Stress, Entzündung und Neuroimaging bei schwerer depressiver Störung im Vergleich zur prämenstruellen dysphorischen Störung

In der vorgeschlagenen Studie wollen die Forscher genauer untersuchen, wie sich Frauen mit MDD und Frauen mit PMDD in ihrer Stressreaktion von gesunden Frauen unterscheiden. Die Forscher vergleichen direkt drei Gruppen von 1) Frauen mit MDD, 2) Frauen mit PMDD und 3) gesunden Frauen. Alle Frauen werden in zwei verschiedenen Zyklusphasen gemessen, um die Auswirkungen des Menstruationszyklus auf die Stressreaktivität zu ermitteln. Darüber hinaus wird die Einbeziehung von Entzündungsmarkern dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen Stress, depressiven Störungen und dem Immunsystem aufzuklären.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, den Einfluss von Stress auf Entzündungen sowie auf die Gehirnfunktion bei Frauen mit MDD im Gegensatz zu PMDD aufzuklären. Daher werden die Verhaltens-, Nerven-, immunologischen und endokrinen Profile von Frauen mit MDD sowie von Frauen mit PMDD mit denen von Frauen mit natürlichem Radfahren verglichen. Ziel ist es, die psychobiologischen Merkmale von Fortpflanzungszuständen und psychischen Störungen abzugrenzen. Die Ergebnisse werden die Grundlage für die Entwicklung gezielterer Behandlungen im Rahmen der Präzisionsmedizin bilden.

Offene Fragen:

1. Wie unterscheiden sich Frauen mit MDD, Frauen mit PMDD und gesunde Frauen in ihrer Stressreaktivität auf neuronaler Ebene, gemessen anhand der fMRT-Aktivität?
2. Wie unterscheiden sich Frauen mit MDD, Frauen mit PMDD und gesunde Frauen in ihrer Stressreaktivität in ihrer HPA-Achsen-Reaktion, gemessen anhand des Cortisolspiegels?
3. Wie unterscheiden sich Frauen mit MDD, Frauen mit PMDD und gesunde Frauen in ihrer Stressreaktivität auf immunologischer Ebene, gemessen anhand von Entzündungsmarkern?

Die Forscher gehen davon aus, dass nach einem akuten psychosozialen Stressor

1. Frauen mit MDD zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine Hypoaktivierung im CCN, insbesondere im linken DLPFC. Bei Frauen mit PMDD ist dieser Effekt möglicherweise nur dann ausgeprägt, wenn er in der symptomatischen Phase, also in der späten lutealen Phase des Menstruationszyklus, getestet wird.
2. Frauen mit MDD haben einen höheren Cortisolspiegel als gesunde Kontrollpersonen, zeigen jedoch eine abgeschwächte Stressreaktion. Da es keine Studien zur Cortisol-Reaktivität bei Frauen mit PMDD gibt, ist unklar, wie sie im Vergleich zu gesunden und MDD-Frauen auf Stress reagieren werden.
3. Frauen mit MDD haben im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen höhere Entzündungsmarker (wie IL-6 und TNF-alpha). Bei Frauen mit PMDD erwarten die Forscher auch höhere Entzündungsmarker als bei gesunden Kontrollpersonen.

Diese kombinierte Neuroimaging- und Stressstudie wird Frauen mit natürlichem Radfahren mit MDD (n = 25), PMDD (n = 25) und dazu passenden gesunden Kontrollfrauen (n = 25) untersuchen. Alle Teilnehmer werden dem Montreal Imaging Stress Task (MIST) ausgesetzt, einer Stressinduktionsaufgabe während der Neurobildgebung mittels fMRT. Um den Einfluss des Menstruationszyklus zu entwirren, findet im Rahmen eines randomisierten Designs eine Sitzung in der mittleren Follikelphase und eine in der späten Lutealphase des Menstruationszyklus statt. Neben der Beurteilung der Herzfrequenzvariabilität als Maß für Stress werden die Forscher Cortisol aus Speichel- und Haarproben sowie Steroide (z. B. Progesteron, Östrogen und ALLO) und Entzündungsmarker aus Blutproben (z. B. Adipokine, IL-1) gewinnen , IL-6 und TNF-alpha).

Die Forscher planen, 75 Frauen zu untersuchen, um Frauen mit MDD mit Frauen mit PMDD und gesunden Frauen zu vergleichen. Insgesamt werden folgende Stichproben rekrutiert:

• Gruppe 1: 25 Frauen mit MDD
• Gruppe 2: 25 Frauen mit PMDD
• Gruppe 3: 25 gesunde Frauen

Wenn sich Probanden für die aktuelle Studie qualifizieren, laden die Forscher sie in das Labor ein (T0), wo sie eine schriftliche, informierte Einwilligung erteilen. Anschließend führen die Ermittler ein standardisiertes klinisches Interview zum Screening auf psychische Störungen durch (SCID-5-CV). Die Teilnehmer werden außerdem über den Studienablauf und die Datenanalyse informiert. Nach dem Interview erhalten sie per E-Mail einen passwortgeschützten Link, um unter anderem depressive Symptome, Persönlichkeitsmerkmale, Geschlechtsidentität und -normen, sexuelle Gesundheit, Zustands- und Merkmalsangst sowie verbale Intelligenz anhand von Fragebögen zu beurteilen. Die Teilnehmer werden außerdem gebeten, ihre durchschnittliche Zykluslänge anzugeben. Anschließend werden die Teilnehmer in zwei Gruppen eingeteilt, wobei Gruppe A ihre erste MRT-Sitzung in der mittleren Follikelphase (vor dem Eisprung) und die zweite MRT-Sitzung in der späten Lutealphase (nach dem Eisprung) durchführt und Gruppe B die erste MRT durchführt Sitzung in der späten Lutealphase und die zweite MRT-Sitzung in der mittleren Follikelphase. MRT-Sitzungen werden entsprechend dem selbst gemeldeten Beginn der Menstruation und der selbst gemeldeten durchschnittlichen Zykluslänge geplant.

Für die PMDD-Gruppe muss die PMDD-Diagnose durch tägliche, prospektive Bewertungen der Schwere der prämenstruellen Symptome während zweier aufeinanderfolgender Zyklen bestätigt werden, da dies ein offizielles Kriterium für die Störung im DSM-5 ist. Hierzu wird die Smartphone-App m-path genutzt. Sie werden täglich mit dem Daily Record of Severity of Problems Questionnaire (DRSP) zu ihren prämenstruellen Symptomen befragt, was etwa 3 Minuten pro Tag dauert.

Zu Beginn und am Ende der MRT-Sitzungen T1 und T2 erfolgt eine Blutentnahme von 30 ml durch medizinisch geschultes Personal. Nachdem sichergestellt wurde, dass alle Voraussetzungen für die Teilnahme an einer MRT-Studie erfüllt sind, werden die Teilnehmer in die MRT-Untersuchung geschickt und der MIST wird angewendet. Während der gesamten Sitzung werden sechsmal Speichelproben zur Messung des Speichelcortisols entnommen: einmal bei der Ankunft, einmal vor dem MIST, 40 Minuten nach dem MIST, 60 Minuten nach dem MIST und 120 Minuten nach dem MIST. Zusätzlich werden bei beiden MRT-Sitzungen Haarproben entnommen, um die kumulative Cortisolsekretion der letzten drei Monate zu erfassen (= 3 cm Haare). Am Ende des letzten Messtages (T2) werden die Teilnehmer über die genauen Ziele der Studie informiert und müssen eine endgültige Einwilligungserklärung unterzeichnen, dass ihre Daten nach vollständiger Offenlegung der Ziele verwendet werden dürfen.

Montreal Imaging Stress Task Im Montreal Imaging Stress Task (MIST), einem häufig verwendeten leistungsbasierten Stressparadigma, werden Rechenaufgaben vorgestellt, um eine erhöhte kognitive Belastung und damit Leistungsanforderungen zu generieren. Die Rechenaufgaben müssen entweder ohne Zeitdruck und soziale Bewertung (Kontrollbedingung) oder mit Zeitdruck und soziale Bewertung (Stressbedingung) gelöst werden. Vor dem Betreten des fMRT-Scanners werden in einem ca. 3-minütigen Training Rechenaufgaben am Computer geübt und dabei die Aufgabenschwierigkeit für die fMRT-Messung ermittelt. Insgesamt dauert der MIST etwa 20 Minuten.

MRT-Messungen werden am 3T PRISMA-Scanner der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums Tübingen durchgeführt. An jedem Messtag werden alle Teilnehmer einem MIST, einem Ruhezustandsscan, einem anatomischen Scan und einem Diffusion Tensor Imaging (DTI) Scan unterzogen. Für den Ruhezustandsscan (ca. 8 Min.) wird eine Low-TR-Multiband-Echo-Planar-Imaging-Sequenz (EPI) angewendet. Die Teilnehmer werden angewiesen, die Augen offen zu halten, während sie sich den Inscape-Film ansehen, der speziell zur Verbesserung der Bildgebung im Ruhezustand entwickelt wurde. Der anatomische Scan (ca. 8 Min.) wird mithilfe einer MPRAGE-Sequenz (3-D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) erfasst, die aus 160 sagittalen Schichten besteht. Abschließend erfolgt der DTI-Scan (ca. 8 Min.) durchgeführt. Alle MR-Parameter werden mit Experten der Radiologieabteilung ermittelt.

Bestimmung von Stressmarkern in Speichel und Haaren. Unter biologischen Stressmarkern versteht man sogenannte „objektive“ Stressmaße, die neben subjektiven Stressparametern weitere Facetten der Multidimensionalität von Stress darstellen. Während Speichelproben physiologische akute Stressreaktionen oder charakteristische zirkadiane Rhythmen darstellen können, stellen Haarproben die retrospektive Aufzeichnung der kumulierten Cortisolsekretion über einen Zeitraum von mehreren Monaten dar. Im Rahmen der Labormessung werden die Forscher immer wieder Speichelproben sammeln, um die Stressreaktion (also den Anstieg des Cortisols) nachzuvollziehen. Aufgrund des circadianen Rhythmus findet die Labormessung nur werktags zwischen 15.00 und 20.00 Uhr nachmittags statt. Zusätzlich wird pro MRT-Messung eine Haarprobe entnommen, indem eine kleine Haarsträhne so nah wie möglich an der Kopfhaut abgeschnitten wird, als Marker für chronischen Stress.

Blutproben für Hormone und Epigenetik. Um unter anderem Östradiol, Progesteron, Allopregnanolon und Testosteron sowie Entzündungsmarker (wie Adipokine, Interleukine und TNF-alpha) zu messen, werden nach den MRT-Sitzungen Blutproben aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) entnommen. Zusätzlich zur phänotypischen Charakterisierung stellen alle Teilnehmer EDTA-Blutproben für epigenetische Analysen zur Verfügung, die zur Lagerung und Analyse an die Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Forschungsgruppe Molekulare Psychiatrie (Leiterin: Prof. Dr. Vanessa Nieratschker) geschickt werden. Aufgrund der Zugänglichkeit des Untersuchungsmaterials bei lebenden Menschen werden Methylierungsänderungen im peripheren Blut untersucht. Die Untersuchung von Gehirnmaterial lebender menschlicher Teilnehmer auf epigenetische Prozesse ist unrealistisch. Da für die in dieser Studie untersuchten Kandidatengene eine ähnliche unterschiedliche Methylierung im peripheren Blut wie im Gehirn nachgewiesen werden konnte, betrachten die Forscher Blut als adäquates Ersatzmaterial, das die Situation im Gehirn widerspiegelt. Darüber hinaus beeinflussen epigenetische Faktoren die psychophysiologische Stressreaktion und können so die in der vorliegenden Studie festgestellten interindividuellen Unterschiede erklären.