EPIC-ATTR: Tutkimus Eplontersenin vaikutuksen arvioimiseksi transtyretiinin vähenemiseen ja pitkäaikaiseen turvallisuuteen kiinalaisilla potilailla, joilla on transtyretiiniamyloidikardiomyopatia (EPIC-ATTR)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus (allekirjoitettu ja päivätty) ja paikallisen lain edellyttämät valtuutukset ja kyettävä noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia.
2. 20-90-vuotiaat (mukaan lukien).

3. Naaraat: ei saa olla raskaana eivätkä imettäneet ja joko:

   1. kirurgisesti steriili (esim. munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, kahdenvälinen munanpoisto);
   2. postmenopausaalinen (määritelty 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi yli 55-vuotiailla naisilla tai ≤ 55-vuotiailla naisilla 12 kuukauden spontaani amenorrea ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä ja FSH-tasot postmenopausaalisella alueella kyseisessä laboratoriossa) ;
   3. pidättyvä* tai
   4. jos olet hedelmällisessä iässä olevassa seksuaalisessa suhteessa, suostu käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 24 viikon kuluttua viimeisestä tutkimustoimenpiteestä (eplontersen tai lumelääke).

   Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai pidättyväisiä*; jos osallistuja on seksuaalisessa suhteessa hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, osallistujan tulee käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 24 viikon kuluttua viimeisestä tutkimustoimenpiteestä.

   Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, ruiskeet, hormonaaliset menetelmät jne.

   *Raittius hyväksytään vain todellisena pidättymisenä, eli silloin, kun se on sopusoinnussa osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), raittiuden ilmoittaminen kokeen ajaksi ja peruuttaminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

4. Haluan tulla geneettisesti testatuksi TTR-geenin mutaatioiden varalta ennen tutkimusintervention antamista, jos sitä ei ole tehty aiemmin.
5. Amyloidikertymät sydämen tai ei-sydänkudoksessa, jotka on vahvistettu Kongonpunaisella (tai vastaavalla) värjäyksellä TAI teknetium-skintigrafialla (99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksyylihappo [DPD-Tc], 99m Tc-pyrofosfaatti [PYP-Tc] , tai 99mTc-hydroksimetyleenidifosfonaatti [HMDP-Tc]), jonka sydämeen otto tapahtuu 2. tai 3. asteella ilman epänormaalia kevytketjusuhdetta, keskitetysti vahvistettu.
6. Loppudiastolinen kammioiden väliseinä paksuus > 12 mm seulontakaikututkimuksessa.

7. Perinnöllisen tai villityypin ATTR-CM:n sekundaarisen HF:n sairaushistoria, jossa on vähintään:

   1. aiempi sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi, johon voi sisältyä sairaalahoito rytmihäiriön vuoksi tai sydämentahdistimen/implantoitavan defibrillaattorin sijoittaminen, tai
   2. tilavuuden ylikuormituksen tai kohonneen sydämensisäisen paineen oireet ja merkit, jotka vaativat hoitoa muilla diureeteilla kuin mineralokortikoidireseptorin salpaajilla kliinisen stabiloinnin vuoksi.
8. Seulonta NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (≥ 1200 pg/ml osallistujille, joilla on eteisvärinä) keskuslaboratoriossa.
9. New York Heart Associationin (NYHA) luokka I-III.
10. 6 minuutin kävelymatka ≥ 100 metriä.
11. Jos he saavat lääketieteellistä hoitoa HF:n vuoksi vakaalla annostusohjelmalla vähintään 2 viikon ajan ennen satunnaistamista.
12. Halukas noudattamaan A-vitamiinilisää protokollan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Akuutti sepelvaltimooireyhtymä, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, TIA, sepelvaltimon revaskularisaatio, sydänlaitteen implantointi, sydänläppäkorjaus tai suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ennen seulontoa tai sen aikana.
2. Sairaalahoito tai kiireellinen käynti päivystyspoliklinikalla/päivystyspoliklinikalla HF:n pahenemisen vuoksi, kotiutuspäivä 4 viikon sisällä ennen seulontaa tai sen aikana.
3. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).
4. Hallitsematon kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, tutkijan arvion mukaan (esim. ei sydämentahdistinta, vaikka se on indikoitu).
5. Vaikea korjaamaton sydänläppäsairaus.
6. Kardiomyopatia, jota ei ensisijaisesti aiheuta ATTR-CM, esimerkiksi verenpaineesta, läppäsydänsairaudesta tai iskeemisestä sydänsairaudesta johtuva kardiomyopatia.

7. Seuraavien laboratoriotulosten seulonta tai muut kliinisesti merkittävät poikkeamat seulontalaboratorioarvoissa, jotka tekisivät osallistujan sopimattomaksi mukaan otettavaksi, tutkijan arvion mukaan.

   1. Alaniiniaminotransferaasi/aspartaattiaminotransferaasi (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Kokonaisbilirubiini ≥ 2,0 × ULN (osallistujat, joiden kokonaisbilirubiini on ≥ 2,0 × ULN, voidaan sallia tutkimukseen, jos vain epäsuora bilirubiini on kohonnut, ALAT/AST ei ole suurempi kuin ULN ja joilla tiedetään olevan Gilbertin tauti TAI jos tutkijan mielestä tutkija, bilirubiinin poikkeavaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä, kunnes paikallisen asiantuntijan kanssa on suoritettu asianmukainen seuranta ja keskustelu Medical Monitorin kanssa).
   3. Verihiutaleet < 125 × 109/l.
   4. Virtsan proteiinin kreatiniinisuhde (UPCR) ≥ 750 mg/g. Jos UPCR ylittää tämän kynnysarvon, kelpoisuus voidaan vahvistaa toistuvalla satunnaisella UPCR-pisteellä UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Positiivinen veritesti (myös jälkiä) virtsaanalyysissä, joka vahvistetaan myöhemmin virtsamikroskopialla osoittaen > 5 punasolua suurtehokenttää kohden ja liittyy glomerulopatioihin. Naisilla tämä poissulkemiskriteeri on arvioitava kuukautisten ulkopuolella. Jos hematuria ei tutkijan mielestä katsota liittyvän glomerulopatioihin, osallistuja voidaan katsoa kelpoiseksi, kunnes asianmukainen seuranta ja keskustelu Medical Monitorin kanssa. Osallistujia, joilla on aiemmin ollut virtsarakon syöpä, on täytynyt hoitaa parantavalla tarkoituksella, eikä heillä ole uusiutumista viiden edellisen vuoden aikana.
   6. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 seulonnassa (CKD EPI -kaava [Levey et al. 2009]). Jos eGFR:n uskotaan olevan aliarvioitu, CKD EPI:n kreatiniini-kystatiini C -yhtälöä voidaan käyttää vahvistukseen (Inker et al. 2012).
   7. Epänormaalit kilpirauhasen toimintakokeet, joilla on kliinistä merkitystä tutkijan arvion mukaan.
   8. Seerumin retinolitaso seulonnassa < normaalin alaraja (LLN) (tämä kriteeri ei koske ATTRv-CM-potilaita, joilla on tunnettu mutaatio kohdassa 84 [esim. Ile84Ser]).
   9. Hemoglobiini A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonaalinen gammopatia, jolla on määrittelemätön merkitys (MGUS) ja/tai muutokset immunoglobuliinin FLC-suhteessa, ellei rasva-, luuytimen- tai sydänbiopsia vahvista kevytketjun puuttumista ja TTR-proteiinin läsnäoloa massaspektrometrialla tai immunoelektronimikroskoopilla. Osallistujille, joilla on CKD ja joilla ei ole monoklonaalista proteiinia veressä ja virtsassa, hyväksyttävä FLC-suhde on 0,26-2,25. Erilaisista tuloksista voidaan keskustella paikallisen hematologin, tutkijan ja Medical Monitorin kanssa, jos biopsiaan liittyvät riskit ovat suuremmat kuin hyödyt.
9. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antiviraalista tai antimikrobista hoitoa ja jota ei saada loppuun ennen tutkimuspäivää 1.
10. Tiedossa tai positiivinen HIV-testi (osoituksena on positiiviset HIV-vasta-ainetestit), hepatiitti C (osoituksena positiiviset testit HCV-vasta-aine- ja HCV-RNA-testeille) tai hepatiitti B (osoituksena hepatiitti B:n pinta-antigeenin positiivinen testi) .
11. Aiempi verenvuoto, diateesi tai koagulopatia (esim. maksakirroosi, hematologinen pahanlaatuisuus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, synnynnäiset häiriöt, kuten hemofilia A, B ja Von Willebrandin tauti).
12. Jos saat oraalisia antikoagulantteja (paitsi K-vitamiiniantagonisteja), annoksen on oltava vakaa 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta, ja säännöllistä seurantaa on suoritettava kliinisen käytännön mukaisesti tutkimuksen aikana. Jos osallistuja saa K-vitamiiniantagonisteja (esim. varfariinia), INR:n tulee olla terapeuttisella alueella, kuten tutkija on määrittänyt, 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
13. Pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä, paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, melanooma in situ, eturauhassyöpä luokan 1 syöpä, rintatiehyesyöpä in situ tai kohdunkaulan karsinooma in situ. Osallistujat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia ja joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jotka eivät uusiudu viiden vuoden sisällä, voivat myös olla kelpoisia tutkijan arvion mukaan.
14. Aikaisempi maksan tai sydämensiirto ja/tai vasemman kammion apulaite (LVAD) tai odotettu maksansiirto tai LVAD vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen.
15. Karnofskyn suorituskykytila ​​≤ 50 %.
16. Tunnettu kevytketju/primaarinen amyloidoosi.
17. Tunnettu leptomeningeaalinen amyloidoosi.
18. Tunnettu multippelin myelooman historia.
19. Hoito toisella tutkimuslääkkeellä ja/tai biologisella aineella 1 kuukauden sisällä seulonnasta tai 5 tutkimusaineen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.
20. Nykyinen tai aiempi hoito Tegsedi™ (inotersen) tai Onpattro™ (patisiran) tai muu oligonukleotidi- tai RNA-hoito (mukaan lukien siRNA; ei koske COVID 19 -mRNA-rokotteita).
21. Nykyinen hoito diflunisaalilla, doksisykliinillä ursodeoksikoolihapon kanssa tai ilman ja/tai ei-dihydropyridiiniä sisältävällä kalsiumkanavan salpaajalla (esim. verapamiili, diltiatseemi). Osallistujien, jotka saavat jotakin näistä aineista, on noudatettava 14 päivän poistumisaikaa ennen satunnaistamista.
22. Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa tässä protokollassa määriteltyjä tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien seuranta, tai haluttomuus tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa. PRO-arviointien suorittamista varten osallistujat, jotka eivät osaa lukea (esim. ovat sokeita tai lukutaidottomia), tulee sulkea pois osallistumisesta tähän kokeeseen.
23. Muut fyysiset, sosiaaliset tai psyykkiset sairaudet, mukaan lukien laiton huume- tai alkoholinkäyttö, jotka tutkijan mielestä tekisivät osallistujasta soveltumattoman tutkimukseen tai voisivat häiritä tutkimukseen osallistuvaa tai tutkimukseen osallistumista.