EPIC-ATTR: uno studio per valutare l'effetto di Eplontersen sulla riduzione della transtiretina e sulla sicurezza a lungo termine in soggetti cinesi affetti da cardiomiopatia amiloide da transtiretina (EPIC-ATTR)

Criterio di inclusione:

1. Deve aver dato il consenso informato scritto (firmato e datato) e tutte le autorizzazioni richieste dalla legge locale ed essere in grado di soddisfare tutti i requisiti di studio.
2. Dai 20 ai 90 anni (compresi).

3. Femmine: devono essere non incinte e non in allattamento e:

   1. chirurgicamente sterile (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale);
   2. post-menopausa (definita come 12 mesi di amenorrea spontanea nelle donne di età > 55 anni o, nelle donne di età ≤ 55 anni, 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa e livelli di FSH nell'intervallo post-menopausa per il laboratorio coinvolto) ;
   3. astinente* o,
   4. se impegnato in rapporti sessuali in età fertile, accettare di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento in studio (eplontersen o placebo).

   I maschi devono essere chirurgicamente sterili o in astinenza*; se impegnato in rapporti sessuali con una donna in età fertile, il partecipante deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 24 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

   Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che determina un basso tasso di fallimento (cioè inferiore all'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, metodi ormonali, ecc.

   *L'astinenza è accettabile solo come vera astinenza, cioè quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici, post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata di una prova e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

4. Disponibilità a sottoporsi al test genetico per mutazioni nel gene TTR prima della somministrazione dell'intervento in studio, se non è stato fatto prima.
5. Depositi di amiloide nel tessuto cardiaco o non cardiaco confermati mediante colorazione con rosso Congo (o equivalente) o scintigrafia con tecnezio (acido 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodicarbossilico [DPD-Tc], pirofosfato 99mTc [PYP-Tc] , o 99mTc-idrossimetilene-difosfonato [HMDP-Tc]) con captazione cardiaca di Grado 2 o 3 in assenza di un rapporto anomalo delle catene leggere, confermato a livello centrale.
6. Spessore del setto interventricolare telediastolico > 12 mm all'ecocardiogramma di screening.

7. Anamnesi di scompenso cardiaco secondario ad ATTR-CM ereditaria o wild-type con almeno:

   1. precedente ricovero per scompenso cardiaco, che può includere il ricovero per aritmia o posizionamento di pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile, o
   2. sintomi e segni di sovraccarico di volume o pressione intracardiaca elevata che richiedono un trattamento con diuretici diversi dagli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi per la stabilizzazione clinica.
8. Screening NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (≥ 1200 pg/ml per partecipanti con fibrillazione atriale) da parte del laboratorio centrale.
9. Classe I-III della New York Heart Association (NYHA).
10. Distanza a piedi di 6 minuti ≥ 100 metri.
11. Se in trattamento medico per scompenso cardiaco con regime di dosaggio stabile per almeno 2 settimane prima della randomizzazione.
12. Disposto ad aderire alla supplementazione di vitamina A secondo il protocollo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Sindrome coronarica acuta, angina instabile, ictus, TIA, rivascolarizzazione coronarica, impianto di dispositivi cardiaci, riparazione di valvole cardiache o intervento chirurgico maggiore nei 3 mesi precedenti o durante lo screening.
2. Ospedalizzazione o visita urgente al pronto soccorso/pronto soccorso per peggioramento dello scompenso cardiaco con data di dimissione entro 4 settimane prima o durante lo screening.
3. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg).
4. Aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata, secondo la valutazione dello sperimentatore (ad es., assenza di pacemaker, sebbene indicato).
5. Grave malattia valvolare cardiaca non corretta.
6. Cardiomiopatia non causata principalmente da ATTR-CM, ad esempio cardiomiopatia dovuta a ipertensione, cardiopatia valvolare o cardiopatia ischemica.

7. Screening dei risultati di laboratorio come segue o qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nello screening dei valori di laboratorio che renderebbe un partecipante non idoneo all'inclusione, secondo la valutazione dello sperimentatore.

   1. Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Bilirubina totale ≥ 2,0 × ULN (i partecipanti con bilirubina totale ≥ 2,0 × ULN possono essere ammessi allo studio se solo la bilirubina indiretta è elevata, ALT/AST non è superiore all'ULN e sono noti per essere affetti dalla malattia di Gilbert OPPURE se, a giudizio del investigatore, l'anomalia della bilirubina è ritenuta non clinicamente significativa, in attesa di un adeguato follow-up con lo specialista locale e di una discussione con Medical Monitor).
   3. Piastrine < 125 × 109/L.
   4. Rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) ≥ 750 mg/g. In caso di UPCR superiore a tale soglia, la non ammissibilità può essere confermata da un UPCR spot casuale ripetuto (UPCR ≥ 750 mg/g).
   5. Test positivo per il sangue (incluse le tracce) all'analisi delle urine che viene successivamente confermato con la microscopia delle urine che mostra > 5 globuli rossi per campo ad alto ingrandimento ed è correlato a glomerulopatie. Nelle donne questo criterio di esclusione deve essere valutato al di fuori del periodo mestruale. Se a giudizio dello sperimentatore l'ematuria non è considerata correlata alle glomerulopatie, il partecipante può essere considerato idoneo, in attesa di un adeguato follow-up e di una discussione con il Medical Monitor. I partecipanti con storia di cancro alla vescica devono essere stati trattati con intento curativo e non aver presentato recidiva nei 5 anni precedenti.
   6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 allo screening (formula CKD EPI [Levey et al. 2009]). Se si ritiene che l’eGFR sia sottostimato, è possibile utilizzare per conferma l’equazione CKD EPI creatinina-cistatina C (Inker et al. 2012).
   7. Test di funzionalità tiroidea anormali con significato clinico secondo il giudizio dello sperimentatore.
   8. Livello di retinolo sierico allo screening < Limite inferiore della norma (LLN) (questo criterio non si applica ai pazienti ATTRv-CM con mutazione nota nella posizione 84 [ad esempio, Ile84Ser]).
   9. Emoglobina A1c (HbA1c) > 9,5%.
8. Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) e/o alterazioni del rapporto FLC delle immunoglobuline, a meno che la biopsia del grasso, del midollo osseo o del cuore non confermi l'assenza di catene leggere e la presenza della proteina TTR mediante spettrometria di massa o microscopia immunoelettronica. Per i partecipanti con insufficienza renale cronica e senza presenza di proteina monoclonale nel sangue e nelle urine, il rapporto FLC accettabile è compreso tra 0,26 e 2,25. Risultati diversi da quelli possono essere discussi con l'ematologo locale, lo sperimentatore e il Medical Monitor se i rischi associati alla biopsia superano i benefici.
9. Infezione attiva che richiede terapia antivirale o antimicrobica sistemica che non sarà completata prima del Giorno 1 dello studio.
10. Anamnesi nota o test positivo per HIV (come evidenziato da test positivi per gli anticorpi HIV), epatite C (come evidenziato da test positivi per anticorpi HCV e HCV RNA) o epatite B (come evidenziato da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B) .
11. Storia di sanguinamento, diatesi o coagulopatia (ad es. Cirrosi epatica, neoplasie ematologiche, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, disturbi congeniti come emofilia A, B e malattia di Von Willebrand).
12. Se si ricevono anticoagulanti orali (ad eccezione degli antagonisti della vitamina K), la dose deve essere rimasta stabile per 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio e deve essere eseguito un monitoraggio regolare, secondo la pratica clinica durante lo studio. Se il partecipante sta ricevendo antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), l'INR deve rientrare nell'intervallo terapeutico, come stabilito dallo sperimentatore, per 4 settimane prima della prima dose.
13. Tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, del melanoma in situ, del carcinoma prostatico di grado 1, del carcinoma duttale della mammella in situ o del carcinoma in situ della cervice. Anche i partecipanti con una storia di altri tumori maligni che sono stati trattati con intento curativo e senza recidiva entro 5 anni possono essere idonei a giudizio dello sperimentatore.
14. Precedente trapianto di fegato o cuore e/o dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) o trapianto di fegato previsto o LVAD entro 1 anno dalla randomizzazione.
15. Performance status Karnofsky ≤ 50%.
16. Catene leggere/amiloidosi primaria note.
17. Amiloidosi leptomeningea nota.
18. Storia nota di mieloma multiplo.
19. Trattamento con un altro farmaco sperimentale e/o agente biologico entro 1 mese dallo screening o 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
20. Trattamento attuale o precedente con Tegsedi™ (inotersen) o Onpattro™ (patisiran) o altri oligonucleotidi o terapie a base di RNA (incluso siRNA; non si applica alle vaccinazioni contro COVID 19 mRNA).
21. Trattamento in corso con diflunisal, doxiciclina con o senza acido ursodesossicolico e/o bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici (ad es. verapamil, diltiazem). I partecipanti che ricevono uno qualsiasi di questi agenti devono rispettare un periodo di wash-out di 14 giorni prima della randomizzazione.
22. Riluttanza o incapacità a rispettare le procedure dello studio, compreso il follow-up, come specificato dal presente protocollo, o riluttanza a collaborare pienamente con lo sperimentatore. Per completare le valutazioni PRO, i partecipanti che non sono in grado di leggere (ad esempio, sono ciechi o analfabeti) dovrebbero essere esclusi dalla partecipazione a questa sperimentazione.
23. Altre condizioni fisiche, sociali o psicologiche, compreso l'uso illecito di droghe o alcol, che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il partecipante non idoneo all'inclusione o potrebbero interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte del partecipante.