EPIC-ATTR: En studie for å evaluere effekten av Eplontersen på transthyretin-reduksjonen og langsiktig sikkerhet hos kinesiske personer med transthyretin-amyloid kardiomyopati (EPIC-ATTR)

Inklusjonskriterier:

1. Må ha gitt skriftlig informert samtykke (signert og datert) og eventuelle autorisasjoner som kreves av lokal lov og være i stand til å overholde alle studiekrav.
2. 20 til 90 år (inkludert).

3. Kvinner: må være ikke-gravide og ikke-ammende og enten:

   1. kirurgisk steril (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi);
   2. postmenopausal (definert som 12 måneder med spontan amenoré hos kvinner > 55 år eller, hos kvinner ≤ 55 år, 12 måneder med spontan amenoré uten en alternativ medisinsk årsak og FSH-nivåer i postmenopausal området for det involverte laboratoriet) ;
   3. avholdende* eller,
   4. hvis du er engasjert i seksuelle forhold av fertil alder, godta å bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet du signerer skjemaet for informert samtykke til minst 24 uker etter siste dose av studieintervensjon (eplontersen eller placebo).

   Hannene må være kirurgisk sterile eller avholdende*; dersom deltakeren er engasjert i seksuelle forhold med en kvinne i fertil alder, må deltakeren bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke til minst 24 uker etter siste dose av studieintervensjonen.

   En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, for eksempel implantater, injiserbare midler, hormonelle metoder osv.

   *Abstinens er bare akseptabelt som ekte abstinens, dvs. når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), erklæring om avholdenhet i løpet av en prøveperiode og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

4. Villig til å bli genetisk testet for mutasjoner i TTR-genet før studieintervensjonsadministrasjon, dersom det ikke ble gjort før.
5. Amyloidavleiringer i hjerte- eller ikke-hjertevev bekreftet med kongorød (eller tilsvarende) farging ELLER technetiumscintigrafi (99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodikarboksylsyre [DPD-Tc], 99m Tc-pyrofosfat [PYP-Tc] , eller 99mTc-hydroksymetylen-difosfonat [HMDP-Tc]) med grad 2 eller 3 hjerteopptak i fravær av unormalt forhold mellom lette kjeder, sentralt bekreftet.
6. Enddiastolisk interventrikulær septumtykkelse på > 12 mm på screeningekkokardiogram.

7. Medisinsk historie med HF sekundært til arvelig eller villtype ATTR-CM med minst:

   1. tidligere sykehusinnleggelse for HF, som kan inkludere sykehusinnleggelse for arytmi eller plassering av pacemaker/implanterbar cardioverter defibrillator, eller
   2. symptomer og tegn på volumoverbelastning eller forhøyet intrakardialt trykk som krever behandling med andre diuretika enn mineralokortikoidreseptorantagonister for klinisk stabilisering.
8. Screening av NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 pg/mL for deltakere med atrieflimmer) ved sentral lab.
9. New York Heart Association (NYHA) klasse I-III.
10. 6-minutters gangavstand ≥ 100 meter.
11. Ved medisinsk behandling for HF på stabilt doseringsregime i minst 2 uker før randomisering.
12. Villig til å følge vitamin A-tilskudd per protokoll.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Akutt koronarsyndrom, ustabil angina, hjerneslag, TIA, koronar revaskularisering, implantasjon av hjerteapparat, reparasjon av hjerteklaff eller større kirurgi innen 3 måneder før eller under screening.
2. Sykehusinnleggelse eller akuttbesøk ved akuttmottak/legevakt for forverring av HF med utskrivningsdato innen 4 uker før eller under screening.
3. Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP > 160 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg).
4. Ukontrollert klinisk signifikant hjertearytmi, i henhold til etterforskerens vurdering (f.eks. ingen pacemaker, selv om det er indisert).
5. Alvorlig ukorrigert hjerteklaffsykdom.
6. Kardiomyopati som ikke primært er forårsaket av ATTR-CM, for eksempel kardiomyopati på grunn av hypertensjon, hjerteklaffsykdom eller iskemisk hjertesykdom.

7. Screening av laboratorieresultater som følger, eller andre klinisk signifikante abnormiteter i screening av laboratorieverdier som ville gjøre en deltaker uegnet for inkludering, i henhold til etterforskerens vurdering.

   1. Alaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Total bilirubin ≥ 2,0 × ULN (deltakere med total bilirubin ≥ 2,0 × ULN kan tillates i studien hvis bare indirekte bilirubin er forhøyet, ALAT/AST ikke er høyere enn ULN og kjent for å ha Gilberts sykdom ELLER hvis, etter vurderingen av etterforsker, anses bilirubinavviket som ikke klinisk signifikant, i påvente av riktig oppfølging med den lokale spesialisten og diskusjon med Medical Monitor).
   3. Blodplater < 125 × 109/L.
   4. Urin protein kreatinin ratio (UPCR) ≥ 750 mg/g. I tilfelle UPCR over denne terskelen kan ikke kvalifisering bekreftes av en gjentatt tilfeldig punkt UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Positiv test for blod (inkludert spor) ved urinanalyse som deretter bekreftes med urinmikroskopi som viser > 5 røde blodlegemer per høyeffektfelt og er relatert til glomerulopatier. Hos kvinner må dette eksklusjonskriteriet vurderes utenom menstruasjon. Dersom etterforskeren mener at hematurien ikke anses å være relatert til glomerulopatier, kan deltakeren anses som kvalifisert, i påvente av riktig oppfølging og en diskusjon med Medical Monitor. Deltakere som har hatt blærekreft i anamnesen må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og ikke ha hatt residiv i løpet av de siste 5 årene.
   6. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 ved screening (CKD EPI formel [Levey et al. 2009]). Hvis eGFR antas å være undervurdert, kan CKD EPI kreatinin-cystatin C-ligningen brukes for bekreftelse (Inker et al. 2012).
   7. Unormale skjoldbruskkjertelfunksjonstester med klinisk betydning i henhold til etterforskerens vurdering.
   8. Serumretinolnivå ved screening < Lower Limit of Normal (LLN) (dette kriteriet gjelder ikke for ATTRv-CM-pasienter med kjent mutasjon i posisjon 84 [f.eks. Ile84Ser]).
   9. Hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) og/eller endringer i immunglobulin FLC-forhold, med mindre fett-, benmargs- eller hjertebiopsi bekrefter fraværet av lett kjede og tilstedeværelsen av TTR-protein ved massespektrometri eller immunelektronmikroskopi. For deltakere med CKD og uten tilstedeværelse av monoklonalt protein i blod og urin, er det akseptable FLC-forholdet 0,26 til 2,25. Resultater som er forskjellige fra det, kan diskuteres med lokal hematolog, etterforsker og medisinsk monitor hvis risikoen forbundet med biopsien oppveier fordelene.
9. Aktiv infeksjon som krever systemisk antiviral eller antimikrobiell behandling som ikke vil bli fullført før studiedag 1.
10. Kjent historie med eller positiv test for HIV (som dokumentert av positive tester for HIV-antistoff), hepatitt C (som bevist av positive tester for HCV-antistoff og HCV RNA) eller hepatitt B (som bevist av en positiv test for hepatitt B-overflateantigen) .
11. Anamnese med blødning, diatese eller koagulopati (f.eks. levercirrhose, hematologisk malignitet, antifosfolipid-antistoffsyndrom, medfødte lidelser som hemofili A, B og Von Willebrands sykdom).
12. Hvis du får orale antikoagulantia (unntatt vitamin K-antagonister), må dosen ha vært stabil i 4 uker før den første dosen av studieintervensjon og regelmessig overvåking må utføres i henhold til klinisk praksis under studien. Hvis deltakeren får vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin), bør INR være innenfor terapeutisk område, som fastsatt av utrederen, i 4 uker før den første dosen.
13. Malignitet innen 5 år, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden, melanom in situ, prostatakarsinom grad gruppe 1, brystduktal karsinom in situ eller karsinom in situ i livmorhalsen. Deltakere med en historie med andre maligne sykdommer som har blitt behandlet med kurativ hensikt og uten gjentakelse innen 5 år, kan også være kvalifisert etter etterforskerens vurdering.
14. Tidligere lever- eller hjertetransplantasjon, og/eller venstre ventrikulær assistanseenhet (LVAD) eller forventet levertransplantasjon eller LVAD innen 1 år etter randomisering.
15. Karnofsky ytelsesstatus på ≤ 50 %.
16. Kjent lett kjede/primær amyloidose.
17. Kjent leptomeningeal amyloidose.
18. Kjent historie med myelomatose.
19. Behandling med et annet undersøkelsesmiddel og/eller biologisk middel innen 1 måned etter screening, eller 5 halveringstider av undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst.
20. Nåværende eller tidligere behandling med Tegsedi™ (inotersen) eller Onpattro™ (patisiran) eller andre oligonukleotid- eller RNA-terapeutiske midler (inkludert siRNA; gjelder ikke COVID 19 mRNA-vaksinasjoner).
21. Nåværende behandling med diflunisal, doksycyklin med eller uten ursodeoksykolsyre og/eller ikke-dihydropyridin kalsiumkanalblokker (f.eks. verapamil, diltiazem). Deltakere som mottar noen av disse midlene må respektere en utvaskingsperiode på 14 dager før randomisering.
22. Uvilje eller manglende evne til å overholde studieprosedyrer, inkludert oppfølging, som spesifisert i denne protokollen, eller manglende vilje til å samarbeide fullt ut med etterforskeren. For å fullføre PRO-vurderinger, bør deltakere som ikke kan lese (f.eks. er blinde eller analfabeter) ekskluderes fra å delta i denne prøven.
23. Andre fysiske, sosiale eller psykologiske forhold, inkludert ulovlig bruk av narkotika eller alkohol, som etter etterforskerens oppfatning vil gjøre deltakeren uegnet for inkludering, eller som kan forstyrre deltakeren i å delta i eller fullføre studien.