EPIC-ATTR: 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증이 있는 중국 피험자의 트랜스티레틴 감소 및 장기 안전성에 대한 Eplontersen의 효과를 평가하기 위한 연구 (EPIC-ATTR)

포함 기준:

1. 서면 동의서(서명 및 날짜 기재)와 현지 법률에서 요구하는 승인을 제공하고 모든 연구 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
2. 20~90세(포함).

3. 여성: 임신, 수유 중이 아니어야 하며 다음 중 하나에 해당해야 합니다.

   1. 외과적으로 불임(예를 들어, 난관 폐쇄, 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술);
   2. 폐경 후(55세 이상의 여성의 경우 12개월 동안의 자연적 무월경 또는 55세 이하 여성의 경우 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안의 자연적 무월경 및 관련 실험실에서 FSH 수치가 폐경 후 범위에 있는 것으로 정의됨) ;
   3. 금욕* 또는,
   4. 가임기 성관계에 참여하는 경우 사전 동의서에 서명한 시점부터 마지막 ​​연구 개입(에플론터센 또는 위약) 후 최소 24주까지 매우 효과적인 피임 방법 1가지를 사용하는 데 동의합니다.

   남성은 수술적으로 불임이거나 금욕적이어야 합니다*. 가임기 여성과 성관계를 맺은 경우, 참가자는 사전 동의서에 서명한 시점부터 마지막 ​​연구 개입 후 최소 24주까지 허용 가능한 피임 방법을 사용해야 합니다.

   매우 효과적인 피임 방법은 임플란트, 주사제, 호르몬 방법 등을 일관되고 정확하게 사용할 때 실패율이 낮은(예: 연간 1% 미만) 것으로 정의됩니다.

   *금욕은 진정한 금욕으로만 허용됩니다. 즉, 이것이 참가자가 선호하고 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우입니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 시험 기간 동안의 금욕 선언 및 중단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

4. 이전에 수행되지 않은 경우, 연구 개입 시행 전에 TTR 유전자의 돌연변이에 대해 유전적으로 검사를 받을 의향이 있습니다.
5. 콩고 레드(또는 이에 상응하는) 염색 또는 테크네튬 신티그래피(99mTc-3,3-디포스포노-1,2 프로파노디카르복실산[DPD-Tc], 99m Tc-피로포스페이트[PYP-Tc])로 확인된 심장 또는 비심장 조직의 아밀로이드 침착 또는 99mTc-하이드록시메틸렌-디포스포네이트[HMDP-Tc]), 비정상적인 경쇄 비율 없이 2등급 또는 3등급 심장 흡수를 보이며 중앙에서 확인되었습니다.
6. 심초음파 선별검사에서 이완기 말 심실간 중격 두께가 > 12mm입니다.

7. 적어도 다음과 같은 유전성 또는 야생형 ATTR-CM에 따른 HF의 병력:

   1. 부정맥 또는 심박조율기/이식형 심장율동전환 제세동기 배치를 위한 입원을 포함할 수 있는 HF에 대한 사전 입원, 또는
   2. 임상적 안정화를 위해 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 이외의 이뇨제 치료가 필요한 체액 과부하 또는 심장 내압 상승의 증상 및 징후.
8. 중앙 연구실에서 NT-proBNP ≥ 600 pg/mL(심방세동이 있는 참가자의 경우 ≥ 1200 pg/mL)를 선별합니다.
9. 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 I-III.
10. 도보 6분 거리 ≥ 100미터.
11. 무작위 배정 전 최소 2주 동안 안정적인 용량 요법으로 HF에 대한 의학적 치료를 받는 경우.
12. 프로토콜에 따라 비타민 A 보충을 기꺼이 준수합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 해당되는 경우 참가자는 연구에서 제외됩니다.

1. 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 뇌졸중, TIA, 관상동맥 혈관 재개통, 심장 장치 이식, 심장 판막 수리 또는 스크리닝 전 3개월 이내 또는 스크리닝 도중 대수술.
2. 검진 전 또는 검사 중 퇴원일이 4주 이내인 심부전의 악화로 입원 또는 긴급히 응급실/응급실 방문.
3. 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 160mmHg 또는 이완기 혈압 > 100mmHg).
4. 연구자의 평가에 따라 조절되지 않는 임상적으로 유의미한 심부정맥(예: 지시가 있더라도 심박조율기가 없음).
5. 심각한 교정되지 않은 심장 판막 질환.
6. ATTR-CM에 의해 주로 발생하지 않는 심근병증(예: 고혈압, 판막 심장 질환 또는 허혈성 심장 질환으로 인한 심근병증).

7. 연구자의 평가에 따라 다음과 같이 실험실 결과를 스크리닝하거나 참가자를 포함하기에 부적합하게 만드는 스크리닝 실험실 값의 기타 임상적으로 중요한 이상.

   1. 알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(ALT/AST) > 2.0 × ULN.
   2. 총 빌리루빈 ≥ 2.0 × ULN(총 빌리루빈 ≥ 2.0 × ULN인 참가자는 간접 빌리루빈만 상승된 경우, ALT/AST가 ULN보다 크지 않고 길버트병이 있는 것으로 알려진 경우, 또는 담당 의사의 의견에 따라 연구에 허용될 수 있습니다. 조사관의 경우, 빌리루빈 이상은 임상적으로 중요하지 않은 것으로 간주되며 현지 전문가와의 적절한 후속 조치 및 의료 모니터와의 논의가 진행 중입니다.
   3. 혈소판 < 125 × 109/L.
   4. 소변 단백질 크레아티닌 비율(UPCR) ≥ 750 mg/g. UPCR이 이 임계값을 초과하는 경우 부적격은 반복 무작위 지점 UPCR UPCR ≥ 750mg/g으로 확인될 수 있습니다.
   5. 소변 검사에서 혈액(미량 포함)에 대한 양성 검사는 나중에 소변 현미경으로 확인되어 고전력장당 5개 이상의 적혈구를 나타내며 사구체병증과 관련이 있습니다. 여성의 경우, 이 제외 기준은 월경 기간 외에 평가되어야 합니다. 연구자의 의견으로 혈뇨가 사구체병증과 관련이 없는 것으로 간주되는 경우 참가자는 적절한 후속 조치 및 의료 모니터와의 논의가 있을 때까지 적격한 것으로 간주될 수 있습니다. 방광암 병력이 있는 참가자는 완치 목적으로 치료를 받았고 지난 5년 이내에 재발이 없어야 합니다.
   6. 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30mL/분/1.73 스크리닝 시 m2(CKD EPI 공식 [Levey et al. 2009]). eGFR이 과소평가된 것으로 생각되면 확인을 위해 CKD EPI 크레아티닌-시스타틴 C 방정식을 사용할 수 있습니다(Inker et al. 2012).
   7. 조사자의 판단에 따라 임상적으로 유의미한 비정상적인 갑상선 기능 검사.
   8. 스크리닝 시 혈청 레티놀 수준 < 정상 하한(LLN)(이 기준은 위치 84에 알려진 돌연변이[예: Ile84Ser]가 있는 ATTRv-CM 환자에게는 적용되지 않습니다).
   9. 헤모글로빈 A1c(HbA1c) > 9.5%.
8. 질량분석법이나 면역전자현미경으로 경쇄의 부재와 TTR 단백질의 존재를 확인하는 지방, 골수 또는 심장 생검을 제외하고, 의미 미확인 단클론 감마병증(MGUS) 및/또는 면역글로불린 FLC 비율의 변화. CKD가 있고 혈액과 소변에 단클론 단백질이 없는 참가자의 경우 허용되는 FLC 비율은 0.26~2.25입니다. 생검과 관련된 위험이 이점보다 클 경우, 이와 다른 결과가 현지 혈액학자, 조사자 및 의료 모니터와 논의될 수 있습니다.
9. 연구 1일 이전에 완료되지 않는 전신 항바이러스 또는 항균 요법이 필요한 활동성 감염.
10. HIV(HIV 항체에 대한 양성 검사로 입증됨), C형 간염(HCV 항체 및 HCV RNA에 대한 양성 검사로 입증됨) 또는 B형 간염(B형 간염 표면 항원에 대한 양성 검사로 입증됨)의 알려진 병력 또는 양성 검사 .
11. 출혈, 체질 또는 응고병증(예: 간경변, 혈액 악성 종양, 항인지질 항체 증후군, 혈우병 A, B 및 폰빌레브란트병과 같은 선천성 질환)의 병력.
12. 경구용 항응고제(비타민 K 길항제 제외)를 투여받는 경우, 첫 번째 연구 개입 전 4주 동안 용량이 안정적이어야 하며 연구 기간 동안 임상 실습에 따라 정기적인 모니터링을 수행해야 합니다. 참가자가 비타민 K 길항제(예: 와파린)를 투여받고 있는 경우 INR은 첫 번째 투여 전 4주 동안 연구자가 설정한 치료 범위 내에 있어야 합니다.
13. 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 상피내 흑색종, 1등급 전립선 암종, 유방관 상피내 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외한 5년 이내의 악성종양. 치료 목적으로 치료를 받았고 5년 이내에 재발되지 않은 다른 악성 종양의 병력이 있는 참가자도 조사관의 판단에 따라 자격이 있을 수 있습니다.
14. 이전의 간 또는 심장 이식 및/또는 좌심실 보조 장치(LVAD) 또는 무작위 배정 후 1년 이내에 예상되는 간 이식 또는 LVAD.
15. Karnofsky 성능 상태는 50% 이하입니다.
16. 알려진 경쇄/원발성 아밀로이드증.
17. 연수막 아밀로이드증이 알려져 있습니다.
18. 다발성 골수종의 알려진 병력.
19. 스크리닝 1개월 이내 또는 임상시험용 약물의 5반감기 중 더 긴 기간 이내에 다른 시험용 약물 및/또는 생물학적 제제로 치료.
20. Tegsedi™(inotersen) 또는 Onpattro™(patisiran) 또는 기타 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 치료제(siRNA 포함, COVID 19 mRNA 백신 접종에는 적용되지 않음)를 사용한 현재 또는 이전 치료.
21. 디플루니살, 우르소데옥시콜산을 포함하거나 포함하지 않는 독시사이클린 및/또는 비디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제(예: 베라파밀, 딜티아젬)를 사용한 현재 치료. 이러한 제제를 투여받는 참가자는 무작위 배정 전 14일의 휴약 기간을 준수해야 합니다.
22. 본 프로토콜에 명시된 후속 조치를 포함한 연구 절차를 따르지 않거나 준수할 의지가 없거나 조사자에게 전적으로 협력하려는 의지가 없음. PRO 평가를 완료하려면 읽을 수 없는 참가자(예: 시각 장애인 또는 문맹)는 이 시험 참여에서 제외되어야 합니다.
23. 불법 약물 또는 알코올 사용을 포함한 기타 신체적, 사회적 또는 심리적 상태로, 조사자의 의견으로는 참가자를 포함하기에 부적합하게 만들거나 참가자의 연구 참여 또는 완료를 방해할 수 있습니다.