EPIC-ATTR: Badanie oceniające wpływ eplontersenu na redukcję transtyretyny i długoterminowe bezpieczeństwo u chińskich pacjentów z kardiomiopatią amyloidową transtyretyny (EPIC-ATTR)

Kryteria przyjęcia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę (podpisaną i opatrzoną datą) oraz wszelkie zezwolenia wymagane przez lokalne prawo i być w stanie spełnić wszystkie wymagania dotyczące badania.
2. 20 do 90 lat (włącznie).

3. Kobiety: nie mogą być w ciąży ani w okresie laktacji oraz:

   1. sterylne chirurgicznie (np. zamknięcie jajowodów, histerektomia, obustronna salpingektomia, obustronna wycięcie jajników);
   2. pomenopauzalny (definiowany jako 12-miesięczny samoistny brak miesiączki u kobiet > 55. roku życia lub, u kobiet ≤ 55. roku życia, 12-miesięczny samoistny brak miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej i poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym dla danego laboratorium) ;
   3. abstynent* lub,
   4. jeśli uczestniczą w stosunkach seksualnych mogących zajść w ciążę, wyrazić zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji od chwili podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 24 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (eplontersen lub placebo).

   Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni lub abstynenci*; jeśli uczestniczy w stosunkach seksualnych z kobietą w wieku rozrodczym, uczestniczka musi stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od chwili podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 24 tygodni po ostatniej dawce interwencji badawczej.

   Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powoduje niski wskaźnik niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), np. implanty, zastrzyki, metody hormonalne itp.

   *Abstynencja jest akceptowalna jedynie jako abstynencja prawdziwa, czyli zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika. Abstynencja okresowa (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna), deklaracja abstynencji na czas trwania badania oraz odstawienie leku nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji.

4. Chęć poddania się testom genetycznym pod kątem mutacji w genie TTR przed podaniem interwencji badawczej, jeśli nie zostało to wcześniej zrobione.
5. Złogi amyloidu w tkance serca lub poza sercem potwierdzone barwieniem czerwienią Kongo (lub odpowiednikiem) LUB scyntygrafią technetem (kwas 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodikarboksylowy [DPD-Tc], pirofosforan 99m Tc [PYP-Tc] lub 99mTc-hydroksymetylenodifosfonian [HMDP-Tc]) z wychwytem przez serce 2. lub 3. stopnia przy braku nieprawidłowego stosunku łańcuchów lekkich, potwierdzonego centralnie.
6. Grubość końcoworozkurczowej przegrody międzykomorowej > 12 mm w przesiewowym echokardiogramie.

7. Wywiad dotyczący HF wtórnej do ATTR-CM dziedzicznej lub typu dzikiego, obejmujący co najmniej:

   1. wcześniejsza hospitalizacja z powodu HF, która może obejmować hospitalizację z powodu arytmii lub wszczepienia stymulatora/wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora lub
   2. objawy i oznaki przeciążenia objętościowego lub podwyższonego ciśnienia wewnątrzsercowego wymagające leczenia lekami moczopędnymi innymi niż antagoniści receptorów mineralokortykoidowych w celu stabilizacji klinicznej.
8. Badanie przesiewowe NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (≥ 1200 pg/ml w przypadku uczestników z migotaniem przedsionków) przez laboratorium centralne.
9. Klasa I-III New York Heart Association (NYHA).
10. Odległość 6-minutowego spaceru ≥ 100 metrów.
11. Jeśli leczy się z powodu HF i stosuje stałe dawkowanie przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją.
12. Chęć przestrzegania suplementacji witaminą A zgodnie z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, udar, TIA, rewaskularyzacja wieńcowa, wszczepienie urządzenia kardiologicznego, naprawa zastawki serca lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.
2. Hospitalizacja lub pilna wizyta na oddziale ratunkowym/izbie przyjęć z powodu pogorszenia HF z datą wypisu w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.
3. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg).
4. Niekontrolowana, istotna klinicznie arytmia serca, według oceny badacza (np. brak stymulatora, chociaż wskazane).
5. Ciężka, nieskorygowana wada zastawek serca.
6. Kardiomiopatia nie spowodowana głównie przez ATTR-CM, na przykład kardiomiopatia spowodowana nadciśnieniem, wadą zastawkową serca lub chorobą niedokrwienną serca.

7. Poniższe wyniki badań przesiewowych lub wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych przesiewowych, które według oceny badacza sprawiłyby, że uczestnik nie nadawałby się do włączenia do badania.

   1. Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa (ALT/AST) > 2,0 × GGN.
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2,0 × GGN (uczestnicy z bilirubiną całkowitą ≥ 2,0 × GGN mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli podwyższone jest tylko stężenie bilirubiny pośredniej, aktywność AlAT/AspAT nie jest większa niż GGN i wiadomo, że chorują na chorobę Gilberta LUB, jeśli w opinii badacza, nieprawidłowość w stężeniu bilirubiny uważa się za nieistotną klinicznie, do czasu właściwej kontroli u lokalnego specjalisty i dyskusji z Medical Monitor).
   3. Płytki krwi < 125 × 109/l.
   4. Stosunek kreatyniny do białek w moczu (UPCR) ≥ 750 mg/g. W przypadku UPCR powyżej tego progu niekwalifikowalność może zostać potwierdzona poprzez powtórne losowe badanie punktowe UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Dodatni wynik testu na krew (w tym śladowy) w badaniu moczu, który następnie potwierdzono za pomocą mikroskopii moczu, wykazując > 5 czerwonych krwinek w polu o dużej mocy i jest powiązany z glomerulopatiami. U kobiet to kryterium wykluczenia należy oceniać poza okresem menstruacyjnym. Jeżeli w opinii badacza krwiomocz nie zostanie uznany za związany z glomerulopatią, uczestnik może zostać uznany za kwalifikującego się, pod warunkiem przeprowadzenia odpowiednich badań kontrolnych i dyskusji z Monitorem Medycznym. Uczestnicy, u których w przeszłości występował rak pęcherza moczowego, musieli być leczeni w celu wyleczenia i nie występował u nich nawrót w ciągu ostatnich 5 lat.
   6. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 w momencie przesiewania (wzór CKD EPI [Levey i in. 2009]). Jeżeli uważa się, że eGFR jest niedoszacowany, w celu potwierdzenia można zastosować równanie kreatynina-cystatyna C w CKD EPI (Inker i wsp. 2012).
   7. Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy o znaczeniu klinicznym według oceny badacza.
   8. Poziom retinolu w surowicy podczas badania przesiewowego < dolna granica normy (LLN) (kryterium to nie dotyczy pacjentów z ATTRv-CM ze znaną mutacją w pozycji 84 [np. Ile84Ser]).
   9. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5%.
8. Gammopatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) i/lub zmiany w stosunku FLC immunoglobulin, chyba że biopsja tłuszczu, szpiku kostnego lub serca potwierdza brak łańcucha lekkiego i obecność białka TTR metodą spektrometrii mas lub mikroskopii immunoelektronowej. Dla uczestników z PChN i bez obecności białka monoklonalnego we krwi i moczu akceptowalny współczynnik FLC wynosi 0,26 do 2,25. Wyniki odmienne od tych można omówić z lokalnym hematologiem, badaczem i monitorem medycznym, jeśli ryzyko związane z biopsją przewyższa korzyści.
9. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwwirusowej lub przeciwbakteryjnej, która nie zostanie zakończona przed 1. dniem badania.
10. Znana historia lub dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV (potwierdzony dodatnim wynikiem testu na przeciwciała przeciwko wirusowi HIV), wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (potwierdzony dodatnim wynikom testu na obecność przeciwciał HCV i RNA HCV) lub wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (potwierdzony dodatnim testem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) .
11. Krwawienie, skaza lub koagulopatia w wywiadzie (np. marskość wątroby, nowotwór hematologiczny, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, wady wrodzone, takie jak hemofilia A, B i choroba von Willebranda).
12. W przypadku przyjmowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (z wyjątkiem antagonistów witaminy K) dawka musi być stała przez 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leku objętego badaniem i należy regularnie monitorować przebieg badania, zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli uczestnik otrzymuje antagonistów witaminy K (np. warfarynę), INR powinien mieścić się w zakresie terapeutycznym, ustalonym przez badacza, przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
13. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, czerniaka in situ, raka prostaty stopnia 1, raka przewodowego piersi in situ lub raka in situ szyjki macicy. Uczestnicy z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, którzy byli leczeni z zamiarem wyleczenia i bez nawrotu w ciągu 5 lat, również mogą się kwalifikować, zgodnie z oceną badacza.
14. Wcześniejszy przeszczep wątroby lub serca i/lub urządzenie wspomagające lewą komorę (LVAD) lub przewidywany przeszczep wątroby lub LVAD w ciągu 1 roku od randomizacji.
15. Stan wydajności Karnofsky'ego ≤ 50%.
16. Znany łańcuch lekki/pierwotna amyloidoza.
17. Znana amyloidoza opon mózgowo-rdzeniowych.
18. Znana historia szpiczaka mnogiego.
19. Leczenie innym badanym lekiem i/lub środkiem biologicznym w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego lub 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.
20. Obecne lub wcześniejsze leczenie Tegsedi™ (inotersen) lub Onpattro™ (patisiran) lub innym lekiem oligonukleotydowym lub RNA (w tym siRNA; nie dotyczy szczepionek mRNA przeciwko COVID 19).
21. Obecne leczenie diflunisalem, doksycykliną z kwasem ursodeoksycholowym lub bez i (lub) niedihydropirydynowym blokerem kanału wapniowego (np. werapamilem, diltiazemem). Uczestnicy otrzymujący którykolwiek z tych środków muszą przed randomizacją zachować okres wypłukiwania wynoszący 14 dni.
22. Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur badania, w tym obserwacji kontrolnych, określonych w niniejszym protokole, lub niechęć do pełnej współpracy z badaczem. Aby ukończyć oceny PRO, uczestnicy, którzy nie potrafią czytać (np. są niewidomi lub niepiśmienni), powinni zostać wykluczeni z udziału w tym badaniu.
23. Inne warunki fizyczne, społeczne lub psychiczne, w tym używanie nielegalnych narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza sprawiłyby, że uczestnik nie nadawałby się do włączenia lub mógłby zakłócać uczestnictwo uczestnika w badaniu lub jego ukończenie.