EPIC-ATTR: Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von Eplontersen auf die Transthyretin-Reduktion und Langzeitsicherheit bei chinesischen Patienten mit Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (EPIC-ATTR)

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung (unterzeichnet und datiert) und alle nach örtlichem Recht erforderlichen Genehmigungen abgegeben haben und in der Lage sein, alle Studienanforderungen zu erfüllen.
2. 20 bis 90 Jahre (einschließlich).

3. Frauen: dürfen weder schwanger noch stillend sein und entweder:

   1. chirurgisch steril (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie);
   2. postmenopausal (definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe bei Frauen > 55 Jahren oder, bei Frauen ≤ 55 Jahren, 12 Monate spontane Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache und FSH-Werte im postmenopausalen Bereich für das beteiligte Labor) ;
   3. abstinent* oder,
   4. Wenn Sie an sexuellen Beziehungen im gebärfähigen Alter beteiligt sind, stimmen Sie der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention (Eplontersen oder Placebo) zu.

   Männer müssen chirurgisch unfruchtbar oder abstinent sein*; Bei sexuellen Beziehungen mit einer Frau im gebärfähigen Alter muss die Teilnehmerin vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden.

   Eine hochwirksame Verhütungsmethode wird definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z. B. Implantate, Injektionen, hormonelle Methoden usw.

   *Abstinenz ist nur als echte Abstinenz akzeptabel, d. h. wenn sie mit dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Teilnehmers im Einklang steht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden), Abstinenzerklärung für die Dauer eines Versuchs und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

4. Bereit, sich vor der Verabreichung der Studienintervention genetisch auf Mutationen im TTR-Gen testen zu lassen, sofern dies noch nicht geschehen ist.
5. Amyloidablagerungen in Herz- oder Nicht-Herzgewebe, bestätigt durch Kongorot-Färbung (oder gleichwertig) ODER Technetium-Szintigraphie (99mTc-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarbonsäure [DPD-Tc], 99m Tc-Pyrophosphat [PYP-Tc] oder 99mTc-Hydroxymethylendiphosphonat [HMDP-Tc]) mit kardialer Aufnahme Grad 2 oder 3 ohne abnormales Leichtkettenverhältnis, zentral bestätigt.
6. Enddiastolische interventrikuläre Septumdicke von > 12 mm im Screening-Echokardiogramm.

7. Krankengeschichte von Herzinsuffizienz als Folge einer erblichen oder Wildtyp-ATTR-CM mit mindestens:

   1. vorheriger Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen Herzrhythmusstörungen oder der Platzierung eines Herzschrittmachers/implantierbaren Kardioverter-Defibrillators, oder
   2. Symptome und Anzeichen einer Volumenüberlastung oder eines erhöhten intrakardialen Drucks, der zur klinischen Stabilisierung eine Behandlung mit anderen Diuretika als Mineralokortikoidrezeptorantagonisten erfordert.
8. Screening von NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (≥ 1200 pg/ml für Teilnehmer mit Vorhofflimmern) durch das Zentrallabor.
9. Klasse I–III der New York Heart Association (NYHA).
10. 6-Minuten-Gehstrecke ≥ 100 Meter.
11. Bei medikamentöser Behandlung von Herzinsuffizienz mit stabilem Dosierungsschema für mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung.
12. Bereit, die Vitamin-A-Supplementierung gemäß Protokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, TIA, Koronarrevaskularisation, Implantation eines Herzgeräts, Herzklappenreparatur oder größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor oder während des Screenings.
2. Krankenhausaufenthalt oder dringender Besuch in der Notaufnahme/Notaufnahme wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit Entlassungsdatum innerhalb von 4 Wochen vor oder während des Screenings.
3. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
4. Unkontrollierte klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen nach Einschätzung des Prüfarztes (z. B. kein Herzschrittmacher, obwohl angezeigt).
5. Schwere, nicht korrigierte Herzklappenerkrankung.
6. Kardiomyopathie, die nicht primär durch ATTR-CM verursacht wird, zum Beispiel Kardiomyopathie aufgrund von Bluthochdruck, Herzklappenerkrankung oder ischämischer Herzerkrankung.

7. Screening-Laborergebnisse wie folgt oder andere klinisch bedeutsame Anomalien bei Screening-Laborwerten, die einen Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfers für die Aufnahme ungeeignet machen würden.

   1. Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) > 2,0 × ULN.
   2. Gesamtbilirubin ≥ 2,0 × ULN (Teilnehmer mit Gesamtbilirubin ≥ 2,0 × ULN können zur Studie zugelassen werden, wenn nur das indirekte Bilirubin erhöht ist, ALT/AST nicht größer als der ULN ist und bekannt ist, dass sie an der Gilbert-Krankheit leiden ODER wenn nach Ansicht des (Untersucher wird die Bilirubin-Anomalie als klinisch nicht signifikant erachtet, bis eine ordnungsgemäße Nachuntersuchung mit dem Spezialisten vor Ort und ein Gespräch mit Medical Monitor erfolgt.)
   3. Blutplättchen < 125 × 109/L.
   4. Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥ 750 mg/g. Im Falle eines UPCR-Werts über diesem Schwellenwert kann die Nichtzulassung durch einen wiederholten Zufallspunkt-UPCR-UPCR-Wert von ≥ 750 mg/g bestätigt werden.
   5. Positiver Bluttest (einschließlich Spuren) bei der Urinanalyse, der anschließend durch Urinmikroskopie bestätigt wird und mehr als 5 rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld zeigt und mit Glomerulopathien zusammenhängt. Bei Frauen muss dieses Ausschlusskriterium außerhalb der Menstruation beurteilt werden. Wenn nach Ansicht des Prüfarztes davon ausgegangen wird, dass die Hämaturie nicht mit Glomerulopathien in Zusammenhang steht, kann der Teilnehmer bis zur ordnungsgemäßen Nachuntersuchung und einem Gespräch mit dem medizinischen Monitor als teilnahmeberechtigt angesehen werden. Teilnehmer mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und dürfen in den letzten 5 Jahren kein erneutes Auftreten gezeigt haben.
   6. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 beim Screening (CKD-EPI-Formel [Levey et al. 2009]). Wenn angenommen wird, dass die eGFR unterschätzt wird, kann zur Bestätigung die CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Gleichung verwendet werden (Inker et al. 2012).
   7. Abnormale Schilddrüsenfunktionstests mit klinischer Bedeutung nach Einschätzung des Prüfarztes.
   8. Serum-Retinolspiegel beim Screening < Lower Limit of Normal (LLN) (dieses Kriterium gilt nicht für ATTRv-CM-Patienten mit bekannter Mutation an Position 84 [z. B. Ile84Ser]).
   9. Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 %.
8. Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und/oder Veränderungen im Immunglobulin-FLC-Verhältnis, es sei denn, eine Fett-, Knochenmarks- oder Herzbiopsie bestätigt das Fehlen einer leichten Kette und das Vorhandensein von TTR-Protein durch Massenspektrometrie oder Immunelektronenmikroskopie. Für Teilnehmer mit chronischer Nierenerkrankung und ohne Vorhandensein von monoklonalem Protein in Blut und Urin beträgt das akzeptable FLC-Verhältnis 0,26 bis 2,25. Davon abweichende Ergebnisse können mit dem örtlichen Hämatologen, Prüfarzt und medizinischen Betreuer besprochen werden, wenn die mit der Biopsie verbundenen Risiken den Nutzen überwiegen.
9. Aktive Infektion, die eine systemische antivirale oder antimikrobielle Therapie erfordert und nicht vor Studientag 1 abgeschlossen wird.
10. Bekannte Vorgeschichte oder positiver Test auf HIV (nachgewiesen durch positive Tests auf HIV-Antikörper), Hepatitis C (nachgewiesen durch positive Tests auf HCV-Antikörper und HCV-RNA) oder Hepatitis B (nachgewiesen durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen) .
11. Vorgeschichte von Blutungen, Diathese oder Koagulopathie (z. B. Leberzirrhose, hämatologische Malignität, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, angeborene Erkrankungen wie Hämophilie A, B und Von-Willebrand-Krankheit).
12. Wenn Sie orale Antikoagulanzien (mit Ausnahme von Vitamin-K-Antagonisten) erhalten, muss die Dosis vor der ersten Dosis der Studienintervention 4 Wochen lang stabil gewesen sein und es muss eine regelmäßige Überwachung gemäß der klinischen Praxis während der Studie durchgeführt werden. Wenn der Teilnehmer Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) erhält, sollte der INR 4 Wochen vor der ersten Dosis im vom Prüfarzt festgelegten therapeutischen Bereich liegen.
13. Malignität innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Melanom in situ, Prostatakarzinom Grad 1, duktalem Brustkarzinom in situ oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses. Teilnehmer mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und innerhalb von 5 Jahren nicht erneut aufgetreten sind, können nach Einschätzung des Prüfarztes ebenfalls teilnahmeberechtigt sein.
14. Vorherige Leber- oder Herztransplantation und/oder Linksherzunterstützungssystem (LVAD) oder erwartete Lebertransplantation oder LVAD innerhalb eines Jahres nach der Randomisierung.
15. Karnofsky-Leistungsstatus von ≤ 50 %.
16. Bekannte leichte Kette/primäre Amyloidose.
17. Bekannte leptomeningeale Amyloidose.
18. Bekannte Vorgeschichte eines multiplen Myeloms.
19. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat und/oder biologischen Wirkstoff innerhalb eines Monats nach dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
20. Aktuelle oder frühere Behandlung mit Tegsedi™ (Inotersen) oder Onpattro™ (Patisiran) oder einem anderen Oligonukleotid- oder RNA-Therapeutikum (einschließlich siRNA; gilt nicht für COVID-19-mRNA-Impfungen).
21. Derzeitige Behandlung mit Diflunisal, Doxycyclin mit oder ohne Ursodesoxycholsäure und/oder Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern (z. B. Verapamil, Diltiazem). Teilnehmer, die eines dieser Mittel erhalten, müssen vor der Randomisierung eine Auswaschphase von 14 Tagen einhalten.
22. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die in diesem Protokoll festgelegten Studienabläufe, einschließlich der Nachsorge, einzuhalten, oder Unwilligkeit, uneingeschränkt mit dem Prüfer zusammenzuarbeiten. Für die Durchführung von PRO-Bewertungen sollten Teilnehmer, die nicht lesen können (z. B. blind oder Analphabeten), von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen werden.
23. Andere physische, soziale oder psychische Zustände, einschließlich illegaler Drogen- oder Alkoholkonsum, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer für die Aufnahme ungeeignet machen würden oder die Teilnahme oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnten.