EPIC-ATTR: un estudio para evaluar el efecto de Eplontersen sobre la reducción de la transtiretina y la seguridad a largo plazo en sujetos chinos con miocardiopatía amiloide por transtiretina (EPIC-ATTR)

Criterios de inclusión:

1. Debe haber otorgado su consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y cualquier autorización requerida por la ley local y poder cumplir con todos los requisitos del estudio.
2. De 20 a 90 años (inclusive).

3. Hembras: no deben estar embarazadas ni en período de lactancia y:

   1. quirúrgicamente estéril (por ejemplo, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral);
   2. posmenopáusica (definida como 12 meses de amenorrea espontánea en mujeres > 55 años de edad o, en mujeres ≤ 55 años, 12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa y niveles de FSH en el rango posmenopáusico para el laboratorio involucrado) ;
   3. abstinente* o,
   4. si mantiene relaciones sexuales en edad fértil, acepte utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta al menos 24 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio (eplontersen o placebo).

   Los machos deben ser quirúrgicamente estériles o abstinentes*; si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, el participante debe utilizar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta al menos 24 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio.

   Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que da como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, métodos hormonales, etc.

   *La abstinencia sólo es aceptable como verdadera abstinencia, es decir, cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación), la declaración de abstinencia durante un ensayo y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

4. Estar dispuesto a someterse a pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen TTR antes de la administración de la intervención del estudio, si no se hizo antes.
5. Depósitos de amiloide en tejido cardíaco o no cardíaco confirmados mediante tinción con rojo Congo (o equivalente) O gammagrafía con tecnecio (ácido 99mTc-3,3-difosfono-1,2 propanodicarboxílico [DPD-Tc], 99m Tc-pirofosfato [PYP-Tc] , o 99mTc-hidroximetileno-difosfonato [HMDP-Tc]) con captación cardíaca de grado 2 o 3 en ausencia de una proporción anormal de cadenas ligeras, confirmado centralmente.
6. Espesor del tabique interventricular telediastólico > 12 mm en el ecocardiograma de detección.

7. Historia clínica de IC secundaria a ATTR-CM hereditaria o de tipo salvaje con al menos:

   1. hospitalización previa por insuficiencia cardíaca, que puede incluir hospitalización por arritmia o colocación de marcapasos/desfibrilador automático implantable, o
   2. síntomas y signos de sobrecarga de volumen o presión intracardíaca elevada que requiere tratamiento con diuréticos distintos de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides para la estabilización clínica.
8. Detección de NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 pg/mL para participantes con fibrilación auricular) por laboratorio central.
9. Clase I-III de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).
10. Distancia de caminata de 6 minutos ≥ 100 metros.
11. Si recibe tratamiento médico para la insuficiencia cardíaca con un régimen de dosificación estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización.
12. Dispuesto a adherirse a la suplementación con vitamina A según el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Síndrome coronario agudo, angina inestable, accidente cerebrovascular, AIT, revascularización coronaria, implantación de dispositivos cardíacos, reparación de válvulas cardíacas o cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores o durante la evaluación.
2. Hospitalización o visita urgente al servicio de urgencias/sala de urgencias por empeoramiento de la IC con fecha de alta dentro de las 4 semanas anteriores o durante la selección.
3. Hipertensión no controlada (PA sistólica > 160 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg).
4. Arritmia cardíaca clínicamente significativa no controlada, según la evaluación del investigador (p. ej., sin marcapasos, aunque está indicado).
5. Enfermedad valvular cardíaca grave no corregida.
6. Miocardiopatía no causada principalmente por ATTR-CM, por ejemplo, miocardiopatía debida a hipertensión, valvulopatía cardíaca o cardiopatía isquémica.

7. Examinar los resultados de laboratorio de la siguiente manera, o cualquier otra anomalía clínicamente significativa en los valores de laboratorio de detección que harían que un participante no fuera apto para su inclusión, según la evaluación del investigador.

   1. Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) > 2,0 × LSN.
   2. Bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN (los participantes con bilirrubina total ≥ 2,0 × LSN pueden participar en el estudio si solo la bilirrubina indirecta está elevada, ALT/AST no es mayor que el LSN y se sabe que tienen la enfermedad de Gilbert O si, en opinión del investigador, la anomalía de la bilirrubina no se considera clínicamente significativa, pendiente del seguimiento adecuado con el especialista local y la discusión con el monitor médico).
   3. Plaquetas < 125 × 109/L.
   4. Cociente proteína creatinina en orina (UPCR) ≥ 750 mg/g. En caso de que el UPCR supere este umbral, la inelegibilidad podrá confirmarse mediante una repetición aleatoria del UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
   5. Prueba positiva de sangre (incluidos rastros) en el análisis de orina que posteriormente se confirma con microscopía de orina que muestra > 5 glóbulos rojos por campo de alto aumento y se relaciona con glomerulopatías. En las mujeres, este criterio de exclusión debe valorarse fuera del período menstrual. Si en opinión del investigador la hematuria no se considera relacionada con glomerulopatías, el participante puede ser considerado elegible, pendiente de un seguimiento adecuado y una discusión con el Monitor Médico. Los participantes con antecedentes de cáncer de vejiga deben haber sido tratados con intención curativa y no haber presentado recurrencia dentro de los 5 años anteriores.
   6. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 en el momento del cribado (fórmula CKD EPI [Levey et al. 2009]). Si se cree que la TFGe está subestimada, se puede utilizar la ecuación creatinina-cistatina C de CKD EPI para confirmarla (Inker et al. 2012).
   7. Pruebas de función tiroidea anormales con importancia clínica a juicio del investigador.
   8. Nivel de retinol sérico en el momento de la selección <límite inferior normal (LLN) (este criterio no se aplica a pacientes ATTRv-CM con mutación conocida en la posición 84 [p. ej., Ile84Ser]).
   9. Hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5%.
8. Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y/o alteraciones en el índice de CLL de inmunoglobulinas, a menos que la biopsia de grasa, médula ósea o corazón confirme la ausencia de cadena ligera y la presencia de proteína TTR mediante espectrometría de masas o microscopía inmunoelectrónica. Para los participantes con ERC y sin presencia de proteína monoclonal en sangre y orina, la relación FLC aceptable es de 0,26 a 2,25. Los resultados diferentes pueden discutirse con el hematólogo local, el investigador y el monitor médico si los riesgos asociados con la biopsia superan los beneficios.
9. Infección activa que requiere terapia antiviral o antimicrobiana sistémica que no se completará antes del Día 1 del estudio.
10. Antecedentes conocidos o prueba positiva de VIH (como lo demuestran las pruebas positivas de anticuerpos contra el VIH), hepatitis C (como lo demuestran las pruebas positivas de anticuerpos contra el VHC y ARN del VHC) o hepatitis B (como lo demuestra una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B) .
11. Antecedentes de hemorragia, diátesis o coagulopatía (p. ej., cirrosis hepática, neoplasia maligna hematológica, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, trastornos congénitos como hemofilia A, B y enfermedad de Von Willebrand).
12. Si recibe anticoagulantes orales (excepto antagonistas de la vitamina K), la dosis debe haber sido estable durante 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio y se debe realizar un seguimiento regular, según la práctica clínica durante el estudio. Si el participante está recibiendo antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), el INR debe estar en el rango terapéutico, según lo establecido por el investigador, durante 4 semanas antes de la primera dosis.
13. Malignidad dentro de los 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, melanoma in situ, carcinoma de próstata grado 1, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma in situ de cuello uterino. Los participantes con antecedentes de otras neoplasias malignas que hayan sido tratados con intención curativa y sin recurrencia dentro de los 5 años también pueden ser elegibles según el criterio del investigador.
14. Trasplante previo de hígado o corazón y/o dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o trasplante de hígado anticipado o DAVI dentro del año posterior a la aleatorización.
15. Estado funcional de Karnofsky de ≤ 50%.
16. Cadena ligera conocida/Amiloidosis primaria.
17. Amiloidosis leptomeníngea conocida.
18. Historia conocida de mieloma múltiple.
19. Tratamiento con otro fármaco en investigación y/o agente biológico dentro de 1 mes de la selección, o 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo.
20. Tratamiento actual o previo con Tegsedi™ (inotersen) u Onpattro™ (patisiran) u otro oligonucleótido o ARN terapéutico (incluido el ARNip; no se aplica a las vacunas de ARNm de COVID 19).
21. Tratamiento actual con diflunisal, doxiciclina con o sin ácido ursodesoxicólico y/o bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos (p. ej., verapamilo, diltiazem). Los participantes que reciban cualquiera de estos agentes deben respetar un período de lavado de 14 días antes de la aleatorización.
22. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento, según lo especificado en este protocolo, o falta de voluntad para cooperar plenamente con el investigador. Para completar las evaluaciones PRO, los participantes que no saben leer (p. ej., son ciegos o analfabetos) deben ser excluidos de participar en este ensayo.
23. Otras condiciones físicas, sociales o psicológicas, incluido el consumo de drogas ilícitas o alcohol, que, en opinión del investigador, harían que el participante no fuera apto para la inclusión, o podrían interferir con la participación o finalización del estudio.